腎小球濾過率預測急性非心源性缺血性腦卒中復發和死亡的臨床價值

錢銘凈 張東偉

缺血性腦卒中是目前致殘率、致死率和復發率均較高的一類急性腦血管疾病，近些年其發病率隨著人口老齡化速度加快而大幅升高，已經成為全球公共健康問題之一。根據腦梗死TOAST分型標準，其最主要的病因類型為大動脈粥樣硬化型（large-artery atherosclerosis，LAA）[1]。由于年齡的增加，機體各種重要臟器功能呈現進行性衰退，尤其以腎臟功能減退表現顯著。腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）是目前評價腎功能最重要的敏感指標，有研究顯示，GFR下降不僅反映腎功能損害，還與心腦血管疾病的發生、發展存在極為密切的關系[2-3]。臨床研究表明，GFR降低是預測頸動脈內膜中層厚度（CIMT）增厚的獨立預測因素，且其水平越低則頸動脈粥樣硬化和不穩定性斑塊檢出率越高[4]。本研究探討急性非心源性缺血性腦卒中患者GFR預測復發再入院和死亡的臨床價值，現將研究結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 連續性納入2015年1月至2017年3月湖州市第一人民醫院神經內科收治的急性非心源性缺血性腦卒中患者264例，隨訪過程中失訪8例，最終納入256例為研究對象，男146例，女110例，年齡 33～49（63.48±9.97）歲。納入標準：（1）診斷符合中華醫學會神經病學分會制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]相關標準，發病原因均為非心源性，并經過頭顱CT或MRI等影像學檢查所證實；（2）均在發病7d內入院。排除標準：感染性心內膜炎或心房顫動等引起的心源性腦梗死，出血性腦卒中，腦血管畸形，腦腫瘤，創傷性或醫源性引發的腦梗死，嚴重心、肺、肝等臟器功能障礙，腎功能衰竭者[GFR＜15ml/（min·1.73m2）] 、心肌梗死，嚴重感染性疾病，自身免疫系統和造血系統疾病，惡性腫瘤。患者家屬簽署知情同意書，并經過本院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 收集患者入院時的性別、年齡、各種危險因素（吸煙史、糖尿病、高血壓和血脂異常）、入院時的收縮壓、舒張壓，入院時確定的腦OCSP分型[完全前循環梗死型（TACI）、部分前循環梗死型（PACI）、后循環梗死型（POCI）、腔隙性梗死型（LACI）] ，入院后接受的相關藥物治療情況和入院時美國國立衛生研究院卒中（NIHSS）評分，并記錄入院后的相關生化檢查包括血清白蛋白（ALB）、空腹血糖（FPG）、血肌酐（Cr）、白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、C反應蛋白（CRP）、D-二聚體。

1.2.2 估測GFR（eGFR） 臨床中eGFR因其評價早期腎功能更為精確，因此常以其代替GFR評估腎功能。采用國人改良的腎臟病膳食改良試驗（MDRD）[6]公式。eGFR=175×Cr-1.234×年齡-0.179×0.79（若為女性）計算。按照美國腎臟疾病基金會于2002年制定的腎臟疾病患者生存質量指南（K/DOQI）[7]，eGFR降低定義為＜60ml/（min·1.73m2）。并按照此標準將納入的患者分為eGFR降低組和eGFR正常組。

1.2.3 隨訪及記錄終點事件 兩組患者出院后均隨訪1年，隨訪形式通過門診復診或電話，記錄終點事件發生情況，包括缺血性腦卒中復發再入院和死亡。其中缺血性腦卒中復發定義為首次發病后再次出現新的局灶性神經功能缺損癥狀；或首次發病后在原有基礎上神經功能缺損癥狀加重，并排除進展性腦卒中。按照是否發生終點事件將兩組患者分為終點事件組及非終點事件組，比較兩組患者的eGFR、FPG、Cr、WBC、CRP及 D- 二聚體水平。

1.3 統計學處理 采用SPSS19.0統計軟件，正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本的成組t檢驗；計數資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗；急性非心源性缺血性腦卒中發生終點事件的因素分析采用Cox比例風險回歸模型；繪制Kaplan-Meier生存曲線，并采用Log-Rank檢驗生存曲線的差異；采用ROC曲線分析eGFR預測終點事件的價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料的比較 見表1。

由表1可見，與eGFR正常組比較，eGFR降低組糖尿病、高血壓比例較高，入院時收縮壓、NIHSS評分、FPG、Cr、WBC、CRP、D- 二聚體水平均較高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。兩組性別、年齡、吸煙、血脂異常、舒張壓、腦梗死OCSP分型、治療藥物、ALB、PLT比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 隨訪期間終點事件發生率比較 兩組患者共發生終點事件46例（17.97%），其中缺血性腦卒中復發再入院36例，全因死亡10例。eGFR降低組發生終點事件19例（28.79%），顯著高于eGFR正常組的 14.21%（27/190），差異有統計學意義（χ2=7.062，P＜0.01）。

2.3 終點事件組與非終點事件組相關指標的比較見表2。

表2 終點事件組與非終點事件組相關指標的比較

由表2可見，終點事件組患者中eGFR水平低于非終點事件組，入院時NIHSS評分、FPG、WBC、CRP、D-二聚體高于非終點事件組，兩組比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.4 發生終點事件的多元Cox比例風險回歸模型分析 見表3。

由表3可見，以患者是否發生終點事件為因變量（0=未發生，1=發生），以納入研究的基線資料為自變量，經過多元Cox比例風險回歸模型顯示，eGFR＜60ml/（min·1.73m2）是急性非心源性缺血性腦卒中患者復發再入院和死亡的獨立危險因素。

2.5 eGFR正常組與eGFR降低組Kaplan-Meier生存曲線分析 見圖1。

圖1 eGFR正常組與eGFR降低組終點事件的Kaplan-Meier生存曲線

由圖1可見，eGFR降低組終點事件發生率顯著高于eGFR正常組，兩者比較，差異有統計學意義（Log-Rank=7.977，P＜0.01）。

表3 發生終點事件的多元Cox比例風險模型方程分析

2.6 eGFR預測終點事件的ROC曲線 見圖2。

圖2 eGFR預測終點事件的ROC曲線

由圖2可見，ROC曲線顯示eGFR預測終點事件的AUC為0.842，敏感度為86.39%，特異度78.44%，最佳診斷截點為56.95ml/（min·1.73m2）。

3 討論

急性缺血性腦卒中是中老年人群常見的腦血管疾病，亦是限制患者日常活動能力和引起心腦血管死亡的常見原因。隨著老齡化趨勢的加快，腎臟功能減退的現象逐漸突顯出來，臨床中缺血性腦卒中合并腎功能損害的患者日益增多，國外有研究報道15%～38%的缺血性腦卒中患者可伴有腎功能損害，表現為eGFR＜60ml/（min·1.73m2）[8]。國內報道的缺血性腦卒中伴有腎功能損害的比例約為10%～32%[9]。本研究在納入的256例患者中，66例出現eGFR降低或腎功能損害，發生率約為25.78%，與以上報道的數據基本一致。

大量臨床研究表明，eGFR降低或腎功能減退是心腦血管發病的獨立預測因素。Saji等[10]報道顯示，在心血管領域研究方面，eGFR降低增加了急性心肌梗死患者PCI后心功能異常、惡性室性心律失常的發生風險，亦是預測患者心源性死亡的早期敏感指標之一。趙鵬鳴等[11]納入了424例非透析糖尿病患者，CIMT與 eGFR呈負相關（r=-0.307，P＜0.01），經過多因素logistic回歸分析矯正年齡、血糖、尿酸、尿蛋白等因素后顯示eGFR下降與IMT呈獨立正相關（OR=1.619，95%CI：1.121～2.339，P=0.010）。Li等[12]對92 013例受試者進行的4年隨訪研究發現，1 575例發生了腦卒中事件（包括出血性和缺血性），腎功能受損可顯著增加缺血性卒中發生風險（HR=1.53，95%CI：1.24～1.89，P＜0.05）。Hayden等[13]在納入的547例缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作（TIA）患者中eGFR平均水平僅為63.7ml/（min·1.73m2），約有44.6%的患者伴有eGFR降低，且eGFR降低的患者隨訪2年后的改良Rankin（mRS）分級中3～5級顯著高于eGFR正常患者（52.5%vs 20.6%，P＜0.01）。Liu 等[14]納入了 1 645例大動脈粥樣硬化性腦卒中患者，有215例發生了自發性出血性轉化（HT），研究結論認為eGFR下降是引起自發性HT的獨立危險因素（OR=1.821，95%CI：1.081～3.060，P=0.024）。

本研究結果顯示，eGFR降低組終點事件發生率顯著高于eGFR正常組，且終點事件組患者中eGFR水平顯著低于非終點事件組患者，提示隨著eGFR水平降低，終點事件發生風險逐漸增加。多元Cox比例風險模型方程矯正混雜因素后顯示eGFR降低是此類患者終點事件的獨立危險因素，研究中筆者結合了Kaplan-Meier生存曲線，結果顯示eGFR降低組與eGFR正常組生存曲線的差異有統計學意義，則進一步提示eGFR降低組終點事件發生風險明顯高于eGFR正常組。為獲取eGFR預測終點事件的臨床價值，在繪制的ROC曲線分析中結果顯示eGFR的AUC為0.842，其結果＞0.700，提示了eGFR具有良好的預測價值，有臨床參考意義。eGFR降低與患者終點事件發生的相關性機制的原因可能有以下幾點：（1）有研究認為，腎功能受損或eGFR降低可促進機體的炎癥反應[15-16]，中性粒細胞、單核巨噬細胞等激活后釋放相關炎癥細胞因子則進一步促進了炎癥的發展，加速了腦血管粥樣硬化斑塊形成，不僅可誘導腦細胞凋亡，還顯著增加了腦組織缺血缺氧程度[17]。（2）腎功能受損或eGFR降低可通過炎癥反應損傷血管內皮功能[18]，導致一氧化氮（NO）合成降低，內皮素 -1（ET-1）合成增加，加重腦組織微循環障礙。還可以誘發凝血-纖溶系統紊亂，導致機體高凝狀態形成，不利于神經缺損癥狀的改善[19]。（3）eGFR降低還常伴有氧化應激，機體氧自由基清除能力受損，導致機體過剩的氧自由基蓄積在腦內，對腦神經造成脂質過氧化損傷。（4）腎功能受損或eGFR降低患者還可伴有糖脂代謝異常、血壓增高、尿酸、血纖維蛋白原增高等，亦能對機體造成不利影響[17-19]。

綜上所述，eGFR降低可顯著增加急性非心源性缺血性腦卒中患者復發再入院和死亡的風險，可能是此類終點事件發生的獨立預測因素，應當引起臨床高度關注。本研究存在一些不足之處，如影響患者腦卒中再復發和死亡的因素有諸多種，雖然本研究經過多元Cox比例風險回歸模型進行矯正，但仍不能排除此類因素的影響。其次，本研究納入的病例數偏少，還需要進一步擴大樣本量作進一步研究。