雙酯型丙烯腈類化合物的合成及殺螨活性

田朝瑜，許良忠

（青島科技大學化學與分子工程學院，山東青島 266042）

害螨是棉花、茶葉、蔬菜、水果和觀賞性植物等作物上常見的有害生物，它已成為世界農業生產的主要威脅[1]。殺螨劑是控制螨害的有效方式，但由于殺螨劑的頻繁使用以及蟲螨生命周期短，世代重疊，導致害螨對現有殺螨劑大多具有高抗性[2]。因此，開發具有新作用機理，對非靶標生物影響較小的新型殺螨劑具有重要意義[3]。

丙烯腈類化合物因其結構獨特、作用機制新穎、生物活性較高，且對哺乳動物和魚類的毒性低，常作為殺蟲劑、殺螨劑、殺菌劑和除草劑等在農藥領域使用，且與現有殺蟲劑無交叉抗性[4-5]。由于丙烯腈類化合物雙鍵兩端取代基變化范圍大，較容易進行基團修飾，已成為國內外新農藥創制研究的重要方向之一[6]。

腈吡螨酯（cyenopyrafen）是日本日產化學工業株式會社開發的新型含吡唑雜環的丙烯腈類殺螨劑，2009年上市。其可用于防治葉螨等多種害螨，具有速效性良好、持效期長等特點[7]。腈吡螨酯結構式見圖1。

圖1 腈吡螨酯結構式

通過改變模型生物活性分子的藥效團，可以提高其生物活性[8]。為了尋找具有高效殺螨活性的丙烯腈類化合物，本文以腈吡螨酯為先導化合物，利用前藥理論、類同合成[9]等方法設計合成了尚未報道的5個新型雙酯型丙烯腈類化合物，并進行了室內生物活性測試。目標化合物合成路線見圖2。

圖2 目標化合物合成路線

1 實驗部分

1.1 實驗儀器

X-4顯微熔點儀（上海精密科學儀器有限公司）、核磁共振儀（Bruker Avance 500 MHz型，德國布魯克公司）、旋轉蒸發儀（RE-52C型，上海亞榮生化儀器廠）、循環水式真空泵（SHB-D型，鄭州予華儀器制造有限公司）。

1.2 實驗藥品

對叔丁基苯乙腈、草酸二乙酯、氯化亞砜、乙醇、金屬鈉、2,3,4,5,6-五氟苯甲酸、鄰三氟甲基苯甲酸、2,2-二甲基丁酰氯、2,4-二氯苯乙酸、3,5-二氯苯甲酸、乙腈、三乙胺，以上藥品均為分析純。

1.3 目標化合物的合成步驟

1.3.1 3-[4-(叔丁基)苯基] -3-氰基-2-羥基丙烯酸乙酯（M-1）的合成

向250 mL反應瓶中加入100 mL乙醇，分批加入2.76 g（0.12 mol）金屬鈉，待金屬鈉完全溶解后，加入17.30 g（0.10 mol）對叔丁基苯乙腈，攪拌下滴入17.52 g（0.12 mol）草酸二乙酯，室溫反應4 h，薄層色譜（TLC）檢測原料消失。加水稀釋，稀鹽酸調節pH值4～5。乙酸乙酯萃取，有機相用清水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到黃色油狀液體。用石油醚＋乙酸乙酯混合液（體積比為15∶1）重結晶，得到淡黃色固體（中間體M-1）23.4 g，收率85%。

1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ：7.68-7.61（m，2H）、7.50-7.43（m，2H）、4.36（q，J=7.1 Hz，2H）、1.34（t，J=7.1 Hz，3H）、1.29（s，9H）。

1.3.2 目標化合物（TM）的合成通法

向反應瓶中加入2.75 g（0.01 mol）3-[4-(叔丁基)苯基] -3-氰基-2-羥基丙烯酸乙酯（M-1）、10 mL乙腈，滴入1.11 g（0.011 mol）三乙胺，冰浴下攪拌滴加0.011 mol相應的酰氯，冰浴條件下反應，TLC監測至原料消失。加水稀釋，攪拌過夜。抽濾得白色固體，即為目標產物。

各化合物的理化數據及結構表征如下。

3-[4-(叔丁基)苯基] -3-氰基-2-[2,3,4,5,6-(五氟)苯甲酰氧基] 丙烯酸乙酯（TM-1）為白色固體，熔點為116.0～118.4℃。

3-[4-(叔丁基)苯基] -3-氰基-2-[2-(三氟甲基)苯甲酰氧基] 丙烯酸乙酯（TM-2）為白色固體，熔點為107.3～110.0℃。

3-[4-(叔丁基)苯基] -3-氰基-2-(2,2-二甲基丁酰氧基)丙烯酸乙酯（TM-3）為白色固體，熔點為40～43℃。

3-[4-(叔丁基)苯基] -3-氰基-2-(2,4-二氯苯乙酰氧基)丙烯酸乙酯（TM-4）為白色固體，熔點為89.0～91.5℃。

3-[4-(叔丁基)苯基] -3-氰基-2-(3,5-二氯苯甲酰氧基)丙烯酸乙酯（TM-5）為白色固體，熔點為113～115℃。

1.4 生物活性測試

將目標化合物用丙酮溶解，配制成質量濃度為1 g/L的溶液，再用質量分數為0.1%的吐溫-80水溶液稀釋至待測濃度。

將5頭朱砂葉螨（Tetranychus cinnabarinus）成蟲接種到蠶豆葉碟中，產卵24 h后去除成螨。將附有螨卵的葉碟在藥液中浸漬5 s，取出輕輕甩干，用吸水紙將葉碟表面的藥液吸干，置于恒溫條件下保濕培養。并以質量分數為0.1%的吐溫-80水溶液作空白對照，定時統計空白對照的螨卵孵化率，待其超過70%時，對所有藥劑處理進行調查統計，計算死亡率。每組3次重復，取平均值[10]。

2 結果與討論

2.1 對朱砂葉螨的殺螨活性結果

目標化合物對朱砂葉螨的生物活性結果見表1。

表1 目標化合物對朱砂葉螨的殺螨活性

由表1結果可知：在質量濃度為100 mg/L時，5個新化合物對朱砂葉螨螨卵致死率均為100%。在質量濃度為50 mg/L時，除化合物TM-2外，其他4個新化合物對朱砂葉螨螨卵致死率均為100%。在質量濃度為10 mg/L時，化合物TM-3、TM-5對朱砂葉螨螨卵致死率在85%以上，其中化合物TM-5對朱砂葉螨螨卵致死率達到93%。由化合物TM-5和TM-4活性可知，芳環上鹵原子的取代位置對目標化合物的活性影響較大，需要進一步研究?；衔颰M-3的拼接部分為殺螨劑螺螨酯的活性基團，該化合物表現出較高的殺螨活性。

3 結論

本文以腈吡螨酯為先導化合物，對叔丁基苯乙腈和草酸二乙酯先反應得到3-[4-(叔丁基)苯基] -3-氰基-2-羥基丙烯酸乙酯，進而與常用的酰氯化合物進行酯化反應，得到5種未見報道的雙酯型丙烯腈類化合物。合成路線簡便、原料易得。

室內生物活性測試結果表明，目標化合物TM-5和TM-3均表現出較好的殺螨活性，化合物TM-5在質量濃度為10 mg/L時，對朱砂葉螨螨卵的致死率達到93%。當式中R為苯環取代基時，其鹵原子的取代位置對目標化合物的生物活性具有重要影響。后續將會對R取代基上鹵素原子的位置以及種類進行系統研究，并基于目標化合物TM-5室內生物活性測試的優異活性，在合成工藝、制劑、復配和田間藥效等方面進行深入研究。