L-草銨膦的合成

王志堅，張大永

（中國藥科大學藥物科學研究院，南京 210009）

草銨膦，又名草丁膦，化學名稱為4-[羥基(甲基)膦酰基] -DL-高丙氨酸，是德國赫斯特（Hoechst）公司開發(fā)的高效、廣譜、低毒的非選擇性除草劑。目前市售草銨膦多為外消旋體，但只有L-草銨膦具有除草活性[1]。國內(nèi)外DL-草胺膦生產(chǎn)工藝已十分成熟，但L-草胺膦研究仍停留在實驗室階段，至今未實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。因此，研究開發(fā)L-草銨膦生產(chǎn)工藝具有重要意義。

目前國內(nèi)外報道的L-草銨膦制備方法主要有化學法和生物法。化學法以天然氨基酸為手性源或以不對稱催化的方式構(gòu)建手性中心[2-5]，但大多存在著成本較高、光學純度偏低等缺點。生物法主要包括生物拆分法和生物不對稱合成法。生物拆分法以DL-草銨膦或其衍生物為底物，通過微生物單一降解某一構(gòu)型實現(xiàn)拆分[6-8]。生物不對稱合成法以2-羰基-4-(羥基甲基膦酰基)丁酸為底物，經(jīng)酶體系催化獲得L-草銨膦[9-10]。生物法雖然反應(yīng)溫和，但生物酶對生長環(huán)境要求比較嚴格，同時有大量的廢水產(chǎn)生。

本研究在現(xiàn)有文獻基礎(chǔ)上[11-14]，以(2S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-1-芐基-2-吡咯烷甲酰胺鹽酸鹽為手性輔基，在無機堿的作用下，DL-草銨膦與手性輔基、金屬離子絡(luò)合形成配位化合物。此過程中D-草銨膦構(gòu)型反轉(zhuǎn)生成L-型草銨膦，配合物經(jīng)水解得到L-草銨膦，手性輔基、金屬鹽回收利用。合成路線見圖1。

圖1 L-草銨膦合成線路

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

Bruker AV300型核磁共振譜儀（TMS為內(nèi)標）、島津LC-16高效液相色譜儀、Bruker Esquire 3000 Plus ESI/MS型質(zhì)譜儀、ZF-I型三用紫外分析儀。實驗所用試劑均為市售分析純試劑。

1.2 實驗步驟

1.2.1 1-N-芐基-L-脯氨酸（中間體1）的合成

500 mL三口瓶中加入甲醇200 mL、氫氧化鈉19g（217 mmol），機械攪拌下加入L-脯氨酸30.0 g（217 mmol），滴加完畢，保溫反應(yīng)4 h。反應(yīng)完畢后降溫到0℃，緩慢滴入濃鹽酸至溶液pH值為3，補加甲醇150 mL，室溫繼續(xù)攪拌2 h。過濾除去氯化鈉，濾液旋干加入100 mL乙腈打漿過濾，得到白色固體中間體1，干燥稱重40.5 g，收率91.0%（以L-脯氨酸計）。

1.2.2 (2S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-1-芐基-2-吡咯烷甲酰胺（中間體2）的合成

250 mL三口瓶中加入25 g（121 mmol）中間體1、氯苯70 mL，0℃攪拌，分批加入五氯化磷25.2 g（121mmol），保證加入時溫度不超過10℃。加入完畢，10℃繼續(xù)反應(yīng)1 h后分批加入28.0 g（121 mmol）5-氯-2-氨基苯酮，加入過程中溫度有上升，保證不超過10℃。加入完畢后，升溫至25℃反應(yīng)2 h。反應(yīng)完畢過濾除去固體，濾液濃縮回收溶劑及三氯氧磷，加入50 mL丙酮打漿得到25.5 g中間體2，收率95.3%（以中間體1計）。

1.2.3L-草銨膦制備

250 mL三口瓶中，加入氫氧化鈉6 g（100 mmol）、加入甲醇150 mL、DL-草銨膦20 g（100 mmol）、六水合氯化鎳23.7 g（100 mmol），以及45.5 g（100 mmol）中間體2，緩慢升溫至60℃，反應(yīng)完畢后減壓蒸除甲醇，加水100 mL溶解，用二氯甲烷100 mL萃取2次，合并有機相，濃縮得到紅色固體。紅色固體中加入3 mol/L鹽酸50 mL，100℃反應(yīng)3 h，紅色消失，過濾得到中間體2，回收備用。濾液脫水，加入20 mL無水乙醇，靜置2 h，析出L-草銨膦鹽酸鹽。過濾，濾液濃縮得到六水合氯化鎳。L-草銨膦鹽酸鹽溶于甲醇，通入氨氣至pH值為4～5，過濾除去氯化銨，濾液繼續(xù)通入氨氣至pH值為8，析出固體即為L-草銨膦，質(zhì)量18.9 g，收率94.5%，ee值96.7%。

2 結(jié)果與討論

2.1 手性輔基(2S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-1-芐基-2-吡咯烷甲酰胺的合成討論

此路線反應(yīng)條件溫和，后處理簡單。L-脯氨酸烷基化過程中，采用氯芐代替溴芐為原料，以氫氧化鈉為縛酸劑，降低了生產(chǎn)成本。中間體1的酰氯化反應(yīng)選擇五氯化磷為酰化劑，氯苯為溶劑，酰氯化產(chǎn)物與5-氯-2-氨基苯酮縮合后，產(chǎn)物中間體2直接以鹽酸鹽的形式從溶劑中析出，無需另加其他縛酸劑。副產(chǎn)物三氯氧磷可回收利用。

2.2 L-草銨膦制備的合成討論

在原料配比、反應(yīng)溫度確定的情況下，考察鎳鹽種類對反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果見表1。

表1 不同鎳鹽對反應(yīng)的影響

鎳鹽的種類對反應(yīng)的收率影響不大，但對產(chǎn)品的光學純度有較大影響。其中，氯化鎳效果最好，光學純度在96%以上。

2.3 L-草銨膦液相圖譜

L-草銨膦保留時間13.589 min，D-草銨膦保留時間為16.743 min。液相色譜圖見圖2。

圖2 L-草銨膦液相圖譜

3 結(jié)論

本研究以外消旋草銨膦為原料，在氫氧化鈉的作用下與手性輔基、NiCl2·6H2O絡(luò)合形成配合物。在此過程中D-草銨膦構(gòu)型發(fā)生翻轉(zhuǎn)生成L-型草銨膦，再經(jīng)水解得L-草銨膦，回收手性輔基、NiCl2·6H2O，反應(yīng)收率達到90%，光學純度為96%。該合成路線簡單，反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。