常規(guī)雙重抗血小板治療對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者血小板功能的影響

施鴻毓 梁明亭 吳義林 駱 峰 曲新凱 陳 暉 方唯一 仇興標(biāo)

維持合適的血小板功能是保證經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）預(yù)后良好至關(guān)重要的措施［1］，血小板功能抑制過(guò)度會(huì)導(dǎo)致出血事件增加，而抑制不足則會(huì)引起缺血事件增加。目前應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷的雙重抗血小板治療（DAPT）仍是PCI術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療療法。然而，由于存在個(gè)體化差異，阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗導(dǎo)致的缺血事件仍是臨床常見問題；另一方面，抗血小板治療導(dǎo)致的出血事件也引起廣泛關(guān)注［2］。目前的證據(jù)大部分來(lái)自歐美國(guó)家，缺乏中國(guó)人自己的數(shù)據(jù)。既往研究［3］結(jié)果顯示，使用同樣劑量的DAPT，東亞人群缺血事件發(fā)生率明顯低于歐美人群，提示不同人種血小板對(duì)DAPT的應(yīng)答情況可能存在差異。采用血小板功能檢測(cè)進(jìn)行個(gè)體化監(jiān)測(cè)，進(jìn)而指導(dǎo)抗血小板藥物的選擇和劑量調(diào)整，有望進(jìn)一步改善冠狀動(dòng)脈性心臟病（以下簡(jiǎn)稱冠心病）患者的預(yù)后。本研究旨在探索目前常規(guī)DAPT對(duì)中國(guó)人血小板功能的抑制情況及其影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。于2014年1月1日—2015年12月31日在上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院行PCI的患者中篩選受試者。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病2周內(nèi)的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）；心源性休克；存在應(yīng)用阿司匹林或氯吡格雷的禁忌證；凝血功能異常；血小板計(jì)數(shù)減少；活動(dòng)性出血；嚴(yán)重肝、腎功能不全；中度以上貧血（血紅蛋白＜90 g/L）；無(wú)法或不愿提供知情同意書。

1.2 治療方法 PC按照常規(guī)臨床治療進(jìn)行。所有患者均常規(guī)給予阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d。術(shù)前未服用或服用時(shí)間＜7 d者，術(shù)前常規(guī)給予負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg頓服。對(duì)于給予負(fù)荷劑量至手術(shù)的時(shí)間＜6 h者，氯吡格雷負(fù)荷劑量增加至600 mg。對(duì)于術(shù)前已經(jīng)常規(guī)應(yīng)用DAPT時(shí)間＞1周者，無(wú)需常規(guī)負(fù)荷。其余藥物治療由經(jīng)治醫(yī)師決定。由術(shù)者根據(jù)術(shù)中血栓負(fù)荷和具體需要決定是否使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑。

1.3 血小板功能檢測(cè) 采用血栓彈力圖（TEG）檢測(cè)血小板功能。所有患者于PCI術(shù)后次日清晨經(jīng)肘靜脈取血。接受糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑治療的患者血樣采集要在停藥18 h后進(jìn)行。所有血樣采集后2 h內(nèi)完成檢測(cè)。根據(jù)廠商的說(shuō)明書，應(yīng)用TEG-5000分析儀（美國(guó)Haemoscope公司）檢測(cè)花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集和ADP誘導(dǎo)的血栓最大強(qiáng)度（MA），分別計(jì)算AA和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率（IPA）。1.4 抗血小板治療反應(yīng)的分類和定義 AA誘導(dǎo)的IPA＞70%為阿司匹林反應(yīng)過(guò)度，50%～70%為阿司匹林反應(yīng)正常，＜50%為阿司匹林反應(yīng)低下。ADP誘導(dǎo)的IPA＞50%為氯吡格雷反應(yīng)過(guò)度，30%～50%為氯吡格雷反應(yīng)正常，＜30%為氯吡格雷反應(yīng)低下。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（n）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析阿司匹林反應(yīng)低下和氯吡格雷反應(yīng)低下的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究人群的一般情況 共541例患者入選研究，其中男性396例，占73.2%，平均年齡為（65.8±10.6）歲，平均血小板計(jì)數(shù)為（197.5±70.7）×109/L。541例患者中，169例（31.2%）吸煙，371例（68.6%）合并高血壓，162例（29.2%）合并糖尿病，307例（56.7%）合并高脂血癥，41例（7.6%）肌酐＞112μmol/L，62例（11.5%）心功能不全（左心室射血分?jǐn)?shù)＜0.5），94例（17.4%）既往曾行PCI，3例（0.6%）既往曾行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG），322例（59.5%）入院診斷為非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征，219例（40.5%）入院診斷為穩(wěn)定型冠心病，113例（20.9%）CRP＞0.5μg/L。

2.2 研究人群的阿司匹林和氯吡格雷應(yīng)答情況 在541例患者中，367例（67.8%）阿司匹林反應(yīng)過(guò)度，84例（15.5%）阿司匹林反應(yīng)正常，90例（16.6%）阿司匹林反應(yīng)低下；415例（76.7%）氯吡格雷反應(yīng)過(guò)度，86例（15.9%）氯吡格雷反應(yīng)正常，40例（7.4%）氯吡格雷反應(yīng)低下。6例（1.1%）阿司匹林和氯吡格雷均反應(yīng)低下，而279例（51.6%）阿司匹林和氯吡格雷均反應(yīng)過(guò)度。304例（56.2%）ADP誘導(dǎo)的MA值＜31 mm，145例（26.8%）ADP誘導(dǎo)的 MA值為31～47 mm，92例（17%）ADP誘導(dǎo)的 MA值＞47 mm。

2.3 不同氯吡格雷應(yīng)答情況的臨床情況比較 3組氯吡格雷不同應(yīng)答情況的一般情況見表1，其中氯吡格雷反應(yīng)低下、反應(yīng)正常和反應(yīng)過(guò)度的患者中有糖尿病史者分別占47.5%、32.6%和27.7%，有高脂血癥者分別占55.0%、48.8%和58.6%，CRP＞0.5μg/L者分別占37.5%、15.3%和20.5%，3組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.028、＜0.001、0.044）。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷反應(yīng)正常組中合并高脂血癥和CRP＞0.5μg/L的患者比例均顯著低于其他兩組（P值均＜0.05）。

表1 不同氯吡格雷應(yīng)答反應(yīng)患者的臨床特征

2.4 抗血小板治療反應(yīng)低下的多因素分析 多因素logistic回歸分析顯示，糖尿病、CRP＞0.5μg/L均非阿司匹林反應(yīng)低下的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P值均＞0.5）。糖尿病史（OR＝2.27，95%CI為1.133～4.545，P＝0.021）和CRP＞0.5μg/L（OR＝2.72，95%CI為1.006～7.348，P＝0.049）是氯吡格雷反應(yīng)低下的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討 論

氯吡格雷抵抗一直被認(rèn)為是PCI術(shù)后缺血發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，國(guó)人對(duì)DAPT的反應(yīng)較為理想，大多數(shù)患者可獲得較滿意的抗血小板效果，僅7.4%的患者發(fā)生氯吡格雷反應(yīng)低下。糖尿病史和CRP＞0.5μg/L是氯吡格雷反應(yīng)低下的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這提示代謝異常和炎性反應(yīng)因素可能是導(dǎo)致氯吡格雷反應(yīng)低下的潛在因素。在既往的研究中，遺傳性因素如細(xì)胞色素P（CYP）450基因多態(tài)性，主要是CYP2C19，是導(dǎo)致氯吡格雷抵抗發(fā)生的主要原因［4］，但根據(jù)基因型選擇抗血小板治療方案的臨床研究卻未能得出陽(yáng)性結(jié)果［5］。非遺傳因素，除本研究發(fā)現(xiàn)的糖尿病和炎性反應(yīng)因素外，如質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用、鈣拮抗劑應(yīng)用和吸煙、他汀類藥物應(yīng)用，目前仍存在較大的爭(zhēng)議［6-8］。

值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)，本隊(duì)列患者對(duì)DAPT較為敏感。在行常規(guī)DAPT時(shí)，＞2/3的患者阿司匹林反應(yīng)過(guò)度，＞3/4的患者氯吡格雷反應(yīng)過(guò)度，超過(guò)半數(shù)患者兩者都反應(yīng)過(guò)度。過(guò)強(qiáng)的抗血小板治療可能會(huì)導(dǎo)致出血事件增加，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的警惕。2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)報(bào)道的真實(shí)世界研究，更強(qiáng)的抗血小板藥物替格瑞洛較常規(guī)氯吡格雷治療明顯使1年的整體不良事件，主要為大出血事件的發(fā)生增多。meta分析中，東亞人群中應(yīng)用替格瑞洛并未得到顯著的缺血性事件的獲益，反而出血事件明顯增多［9］。本研究結(jié)果提示，對(duì)于有某些缺血風(fēng)險(xiǎn)的患者可以考慮減少氯吡格雷劑量。在本中心既往的研究［10］和其他東亞人群的研究［11-12］中，采用50 mg/d氯吡格雷治療并不會(huì)增加缺血事件發(fā)生，但可明顯減少出血事件發(fā)生。

本研究結(jié)果提示，本隊(duì)列患者對(duì)氯吡格雷反應(yīng)變異性很大，急需個(gè)體化治療的臨床研究指導(dǎo)臨床用藥。多項(xiàng)根據(jù)個(gè)體化基因檢測(cè)結(jié)果或血小板功能檢測(cè)結(jié)果調(diào)整抗血小板藥物種類和強(qiáng)度的臨床研究未能取得理想的結(jié)果，原因?yàn)檫@些研究?jī)H著眼于氯吡格雷反應(yīng)低下，卻未重視反應(yīng)過(guò)度的人群［13］。

本研究尚存在幾個(gè)不足之處。首選，本研究?jī)H觀察抗血小板反應(yīng)情況，未進(jìn)一步研究其與臨床預(yù)后的關(guān)系。本研究組將繼續(xù)長(zhǎng)時(shí)間隨訪，以取得長(zhǎng)期結(jié)果。其次，這是一個(gè)單中心研究，大部分患者來(lái)自中國(guó)南方沿海城市，其結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎推廣。第三，本研究采用TEG檢測(cè)血小板反應(yīng)，而未采用目前在研究中更多采用的比濁法或Verify Now方法，主要是考慮臨床操作簡(jiǎn)便，便于推廣，而且TEG在國(guó)內(nèi)應(yīng)用較為廣泛，尤其是在ICU和外科手術(shù)，大部分醫(yī)院均有配置。此外，目前的研究也證實(shí)TEG與比濁法、Verify Now方法具有高度的一致性［14-15］。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)大部分PCI術(shù)后患者對(duì)常規(guī)DAPT反應(yīng)正?；蜻^(guò)度，僅極少數(shù)患者反應(yīng)低下，糖尿病史和血CRP水平升高是氯吡格雷反應(yīng)低下的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。