異甘草酸鎂聯合美沙拉嗪治療輕中度克羅恩病的效果及分泌型磷脂酶A2與克羅恩病活動指數的相關性

余水岸，周桑玉，洪 茜（廣東省東莞市莞城醫院消化內科，廣東東莞）523000

克羅恩病(Crohn's disease， CD)屬于炎癥性腸病范疇，是一種腸道節段性分布的慢性透壁性炎性肉芽腫性疾病，可見于全消化道，好發于小腸，多為小腸結腸炎，病因及發病機制至今未明，臨床表現復雜多樣，反復發作，不易治愈[1]。該病發病率高，目前常用治療方法包括藥物和手術治療，但傳統藥物治療效果欠佳，術后致殘率高。本課題采用異甘草酸鎂聯合美沙拉嗪治療 CD，并通過檢測治療前后分泌型磷脂酶 A 2(sPLA2)的表達水平，探討克羅恩病活動指數(CDAI)與 sPLA2的相關性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇 2016年6月至2017年8月我院門診及住院臨床診斷為輕中度 CD病例。診斷、療效判定標準及排除人群按 2012年炎癥性腸病診斷與治療共識意見[2]。疾病活動性的嚴重程度采用 CDAI Best CDAI計算法，內鏡下病變嚴重程度采用簡化 CD內鏡評分。排除人群：(1)腸結核；(2)重度CD；(3 )潰瘍性結腸炎；(4)伴有腫瘤；(5)孕婦或哺乳期婦女；(6)肝腎功能不全者；(7)藥物過敏者。入選 58例，其中男 31例，女27例。采用隨機分組對照方法分為聯合組(異甘草酸鎂聯合美沙拉嗪)和傳統組(單用美沙拉嗪組)，其中聯合組 31例，男 17例，女 14例，平均年齡(33.8 ± 10.5)歲，平均病程 4.7 a；傳統組 27例，男 14例，女 13例，平均年齡(32.3± 8.4) 歲，平均病程 4 .6 a 。兩組在年齡、性別、病程 方面差異無統計學意義。所有患者均簽署知情同意書。本研究經本院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入選患者進行肝腎功能、血清sPLA2 及 腸鏡檢查。其中sPLA2檢測委托廣州華銀醫學檢驗中心檢測(采購上海滬鼎生物科技有限公司提供的 H uman sPLA2 ELISA KIT試劑盒，貨號D-11062)。治療方案：(1)聯合組采用美沙拉嗪片(國藥準字 H 19980148葵花藥業集團佳木斯鹿靈制藥有限公司)2 ～4 g/d治療，分 3～4次服用，同時靜脈滴注異甘草酸鎂注射液(國藥準字 H 20051942正大天晴藥業集團股份有限公司)0.15 g/d，每天 1次，共 1個月；(2)傳統組：美沙拉嗪 2～4 g/d，分 3～4次服用，共 1個月；(3)1個月療程結束后兩組均繼續服用美沙拉嗪2～4 g/d，分3～ 4 次 服用，共1 a。

1.2.2臨床觀測指標及隨診 (1)治療前及治療開始后第 1、 2、 3、 4周隨診，隨診內容包括臨床癥狀、依從性、不良反應，三大常規檢查、肝腎功能及sPLA2 檢 測等；(2)1 個 月時復查腸鏡及 sPLA2，進行療效評分；(3)觀測并紀錄不良反應；(4)治療 1、 3、6、12 個 月時復查三大常規、腸鏡和 sPLA2。療效判定標準[2]：將 CDAI和 CD內鏡評分作為療效判斷標準。臨床緩解：經治療后癥狀消失， CDAI<150分，結腸鏡可見黏膜基本正常或炎癥趨于穩定，內鏡評分 0分；有效：經治療后臨床癥狀減輕， CDAI下降≥ 100分，結腸鏡檢查炎癥減輕，內鏡評分下降≥2分；無效：經治療后臨床癥狀、內鏡評分無改善或加重；復發：經治療進入緩解期后，再次出現CDAI>150 分 且較前升高100分。

1.3 統計學處理

應用 SPSS 25.0軟件進行數據分析處理。計量資料采用t檢驗；有序分類資料的比較采用秩和檢驗；相關分析采用 Spearman相關分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療 1個月時，聯合組的總有效率明顯高于傳統組，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表 1。治療1 a時，聯合組、傳統組分別有2 例、3 例復發。

表1 兩組患者臨床療效比較(例)

2.2 兩組 CDAI評分、 CD 內 鏡評分及 sPLA2水平的比較

兩組患者治療前 CDAI評分、 CD內鏡評分及sPLA2 水 平差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組治療1、 3、6、12 個 月時的 CDAI 評分、內鏡評分與sPLA2水平均較治療前降低，且以聯合組更為顯著(P<0.05或 0 .01)。詳見表 2～4。治療過程中兩組無明顯不良反應，均順利完成全程治療。

2.3 sPLA2 與 CDAI的關系

患者的 sPLA2 水 平與 CDAI存在顯著的正相關(r＝ 0.824，P<0.01)。

3 討論

CD在世界范圍內的發病率和患病率正在增加，我國雖無普通人群的流行病學資料，但近十年來CD就診人數逐步增加，已成為消化系統常見疾病[2]。目前 CD的治療根據疾病活動嚴重程度及對治療反應選擇治療方案。傳統治療包括氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑及手術治療等，效果不滿意或臨床推廣難度大。因此，尋找療效滿意、安全及易于推廣的治療CD的藥物具有重要意義。

表2 兩組患者治療前后CDAI評分對比±s)

表2 兩組患者治療前后CDAI評分對比±s)

與同組治療前比較：aP <0.05；與同期傳統組比較：b P<0.05

組別聯合組傳統組治療12個月時79.13±64.83a 93.89±77.96a n 3127治療前282.35±75.40 297.30±90.44治療1個月時93.71±72.76ab 153.74100.11±a治療3個月時79.97±57.48ab 119.81±85.53a治療6個月時66.42±45.03ab 105.56±86.22a

表3 兩組患者治療前后CD內 鏡評分對比±s)

表3 兩組患者治療前后CD內 鏡評分對比±s)

與同組治療前比較：aP <0.05；與同期傳統組比較：b P<0.05

組別聯合組傳統組n 3127治療前5.52±1.365.63±1.21治療1個月時2.48±1.69ab 4.93±1.49a治療3個月時1.74±1.48ab 4.07±1.38a治療6個月時1.84±1.21ab 3.89±1.37a治療12個月時2.00±1.73ab 3.81±1.39a

表4 兩組患者治療前后sPLA2水平對比±s)

表4 兩組患者治療前后sPLA2水平對比±s)

與同期傳統組比較：aP<0.05

時間治療前治療1周時治療2周時治療3周時治療1個月時治療3個月時治療6個月時治療12個月時聯合組(n=31)239.26±76.49159.93±66.67 104.87±56.26a 72.03±58.61a 33.67±30.72a 40.35±33.92a 47.18±34.78a 67.82±86.83a傳統組(n=27)231.97109.61±201.75±96.61156.75101.69±125.81±97.26 74.33±90.9278.76±90.9881.74±84.9983.27±67.33

研究發現，甘草酸制劑有類似糖皮質激素的效用[3]，甘草酸制劑已證實在潰瘍性結腸炎(UC)中的療效[4-5]。異甘草酸鎂作為第四代甘草酸制劑，具有抗炎、抗潰瘍、抗過敏、解毒、抗氧化、抗腫瘤、抗病毒等廣泛的藥理學特性[6]，無激素樣的不良反應，療效及安全性方面明顯優于甘草酸二銨以及臨床常用的其他甘草酸制劑[7-8]，目前已廣泛用于肝病治療并取得良好的治療效果。基于 CD與 UC同為炎癥性腸病，在病理學上共同表現為腸黏膜炎癥。本研究聯合組采用異甘草酸鎂聯合美沙拉嗪治療輕中度 CD，治療 1個月時的療效高于傳統組(P<0.05)；兩組治療 1、 3、 6、 12個月的 CDAI評分、內鏡評分與sPLA2水平均較治療前降低，且以聯合組更為顯著(P<0.05或 0.01)。通過研究，我們認為異甘草酸鎂治療輕中度 CD具有良好的療效。有學者發現異甘草酸鎂通過抑制 PLA2途徑，從而發揮發揮其抗炎作用的機制[9]。 PLA2是一類催化磷脂二位酰基水解的酶族， sPLA2在炎癥性腸病中扮演重要角色，在腸炎中有花生四烯酸類、溶血磷脂、血小板活化因子的激活，這些因子與炎癥性腸病活動密切相關，而PLA2 是 產生上述因子的關鍵酶[10-12]。Woodruff 等[13]用 sPLA2-Ⅱ抑制劑與柳氮磺胺吡啶治療小鼠腸炎作對比觀察，提示 sPLA2抑制劑可能成為治療炎癥性腸病的藥物。美沙拉嗪作為炎癥性腸病傳統基礎用藥，通過抑制前列腺素 E 2 (PGE2)的合成以及白三烯B4(LTB4) 的形成，從而發揮抑制腸黏膜炎癥的作用[14-15]。我們認為，異甘草酸鎂聯合美沙拉嗪可能通過兩種或兩種以上作用途徑共同抑制炎癥反應，從而有效提高臨床療效及改善 CD內鏡評分。異甘草酸鎂在 CD中具體作用機制尚未明了，有待更多研究揭示。通過檢測兩組患者治療前后 sPLA2水平，發現 sPLA2的水平與 CDAI呈顯著正相關(r＝ 0 .824，P<0.01)，提示sPLA2 有 望成為 CD的評估指標，也為下一步開發PLA2 抑 制劑治療CD提供了臨床證據。