HE4、CA125、SMRP檢測聯合ROMA在卵巢癌診斷中的應用

賀 帥 馬黎明 來艷君

卵巢癌是由卵巢產生癌性生長引起的一種女性常見腫瘤[1]，臨床早期癥狀并不典型，常伴有與其他疾病易于混淆的腹脹、尿頻、盆腔疼痛和進食困難等表現，因此75%的患者確診時已處于卵巢癌晚期[2]。近年來，卵巢癌在我國的發病率呈上升趨勢，且呈年輕化趨勢[3]。目前，卵巢癌晚期患者的5年生存率為10%～15%，但早期的準確診斷并實施有效的治療對于提高患者的生存率及改善預后至關重要[4]。當前用于篩查診斷卵巢癌的標志物種類繁多，諸如胚胎性抗原、糖類抗原、激素、酶等在臨床的應用均較為廣泛，腫瘤標志物及其量變對腫瘤的發生、腫瘤細胞的負荷、分化均有一定的提示作用[5]。但在診斷的準確度高低上文獻報道不一，且單項指標診斷的敏感度或特異度均有限。因此，本研究探討了HE4，CA125，SMRP檢測聯合ROMA對卵巢癌的診斷價值，以期為其臨床診斷提供參考。具體報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2017年11月我院收治的經病理活檢確診的153例卵巢腫瘤患者，包括惡性病變患者68例(惡性組)和良性病變患者85例(良性組)，排除入組前接受任何藥物或手術治療者。并選取同期在我院體檢的健康女性100例作為健康對照(健康組)，且均無腫瘤家族史。惡性組患者年齡39～75歲，平均(63.14±10.27)歲，絕經53例、未絕經15例；良性組患者年齡32～69歲，平均(52.73±8.76)歲，絕經10例、未絕經75例；健康組女性年齡37～72歲，平均(60.05±8.34)歲，絕經50例、未絕經50例。絕經標準：①年齡≥60歲；②年齡<60歲，自然閉經≥12個月且雌激素處于絕經期范圍。

1.2 方法

采集空腹靜脈血5 mL，于3 000 r/min離心5 min，取血清置于-20 ℃冰箱保存待測。采用ELISA方法檢測HE4和SMRP(試劑盒購自瑞典康乃格公司)，采用化學發光法檢測CA125(試劑盒購自新天地生物有限公司)。參考值范圍：HE4 0～150 pmol/L，SMRP 0～1.6432 nmol/L，CA125 0～35 U/mL。

采用ROMA計算預測指數(PI)：根據患者的血清HE4和CA125水平進行計算。絕經女性PI=-8.09+1.04×LN(HE4) +0.732×LN(CA125)，未絕經女性=-12.0+2.38×LN(HE4) +0.0626×LN(CA125)，ROMA(%)=Exp(PI)/[1+Exp(PI)]。得出75%的卵巢良性病變所對應的ROMA值，高于該值為ROMA高風險。根據上述準則，制定ROMA風險值：絕經女性ROMA值≥26.4%為高風險，未絕經女性ROMA值≥12.8%為高風險[6]。以病理活檢為金標準，通過計算各指標診斷卵巢癌的靈敏度、特異度和準確度以評價其診斷效能，其中聯合檢測以其中一項指標診斷結果為陽性結果則診斷為陽性。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 3組血清HE4，CA125和SMRP水平比較

惡性組的血清HE4、CA125和SMRP水平高于健康組和對照組(P<0.05)，健康組和良性組的血清HE4、CA125和SMRP水平差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組血清HE4，CA125和SMRP水平比較

注：*為與健康組比，P<0.05。

2.2 ROMA評估卵巢癌風險結果

ROMA對絕經患者卵巢癌的陽性預測值高于未絕經患者(P<0.05)，ROMA對絕經患者卵巢癌的陰性預測值低于未絕經患者(P<0.05)，見表2。

表2 ROMA評估卵巢癌風險結果

2.3 各單項指標對卵巢癌的診斷效能比較

ROMA的靈敏度高于其它各項指標(P<0.05)，ROMA的特異度和準確度均高于SMRP(P<0.05)，且ROMA的特異度和準確度略高于HE4和CA125(P>0.05)，其余各指標間的特異度和準確度差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 各單項指標對卵巢癌的診斷效能比較/%

注：*為與ROMA比，P<0.05。

2.4 各指標聯合對卵巢癌的診斷效能比較

ROMA聯合HE4和CA125檢測以及ROMA聯合HE4、CA125和SMRP檢測的靈敏度高于ROMA聯合HE4檢測以及ROMA聯合CA125檢測(P<0.05)，其它指標聯合診斷的靈敏度、特異度和準確度之間差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 各指標聯合對卵巢癌的診斷效能比較/%

注：*為與ROMA+CA125比，P<0.05；#為與ROMA+HE4比，P<0.05。

3 討論

卵巢癌是三大婦科惡性腫瘤之一，致死率居首位[7]。早期診斷并實施治療對于提高生存率和改善預后意義重大。但檢測手段的限制以及早期卵巢癌的癥狀不明顯等因素致使其早期不易被確診[8]。

應用腫瘤標志物來檢測、診斷腫瘤是一種廣泛應用的方法，并且取得了理想的診斷效果[9]。HE4屬于乳清酸性4-二硫化中心蛋白家族，是近年來新興的腫瘤標志物，最早發現于人附睪上皮遠端細胞中，并表達于人體多個組織中。HE4在卵巢癌組織中具有高表達，在診斷卵巢癌特別是早期卵巢癌中具有重要價值，并在腫瘤復發監測方面具有優越性[10]。CA125是一種高分子的糖類蛋白復合物，在生殖系統和卵巢腫瘤的診斷中具有非常重要的臨床價值，亦是上皮卵巢癌診斷的主要指標物。但卵巢癌的臨床分期越晚，診斷顯示血清CA125水平越高，提示應用血清CA125進行卵巢癌早期診斷，還存在一定的盲區[11]。SMRP是近年來新發現的一種腫瘤細胞表面抗原標志物,在惡性間皮瘤、卵巢癌、胰腺癌等惡性腫瘤疾病中高表達[12]。ROMA通過結合患者月經情況并依據血清CA125和HE4水平，構建的一個Logistic回歸模型，用以對卵巢癌發生情況的預測[6]。但是由于腫瘤細胞生物學特征的多樣性以及復雜性，同一腫瘤會產生多種腫瘤標志物，并且同一腫瘤的不同組織或者不同腫瘤同樣可以產生相同的標志物，因此采用單一的腫瘤標志物的準確性比較低，臨床中的應用敏感性較低[13]。

本研究中，卵巢癌患者血清HE4，CA125和SMRP平均水平相對于健康和卵巢良性病變女性有所升高，提示上述三項指標均有可能成為卵巢癌良好的腫瘤標志物[14]。ROMA對絕經患者卵巢癌的陽性預測值高于未絕經患者，對絕經患者卵巢癌的陰性預測值低于未絕經患者，提示ROMA分別對于絕經女性患卵巢癌及未絕經女性未患卵巢癌的預測更有價值。ROMA的靈敏度高于其它各項指標，特異度和準確度均高于SMRP、HE4和CA125，提示ROMA的診斷效能優于其它各單項指標，而SMRP的診斷效能較差。因此，研究只探討ROMA與其它指標聯合檢測的診斷效能，結果顯示，ROMA聯合HE4和CA125檢測以及ROMA聯合HE4、CA125和SMRP檢測的靈敏度高于ROMA聯合HE4檢測以及ROMA聯合CA125檢測，其它指標聯合診斷的靈敏度、特異度和準確度之間差異不明顯，提示ROMA聯合HE4和CA125檢測以及ROMA聯合HE4、CA125和SMRP檢測可明顯提高對卵巢癌診斷的靈敏度，并對特異度和準確度有一定程度的提升，但相較于ROMA、HE4和CA125檢測聯合SMRP，ROMA聯合HE4、CA125和SMRP檢測的靈敏度、特異度和準確度并未明顯升高，提示SMRP對ROMA、HE4和CA125檢測的診斷價值貢獻并不大。因此，在臨床應用中，可結合實際條件酌情在ROMA、HE4和CA125檢測的基礎上考慮檢測SMRP，但該結論仍需要做進一步研究證實。

綜上，HE4，CA125，SMRP檢測聯合ROMA或HE4，CA125檢測聯合ROMA能有效提高單項指標對卵巢癌的診斷效能，有利于卵巢癌的篩查和早期診斷。