辨體治療格雷夫斯病伴肝損害25例臨床觀察

徐春莉,唐 琳,王 玉,胡 萍,徐筱瑋

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床學(xué)院,山東 濟(jì)南250014；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 青島266000；3.青島市海慈醫(yī)療集團(tuán),山東 青島266033)

甲亢伴甲亢性肝損害臨床常見,表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)合并肝功能異常,多見于格雷夫斯病(Graves),發(fā)病原因與自身免疫有關(guān)[1]。抗甲狀腺與保肝同步進(jìn)行是西醫(yī)經(jīng)典治療方案,但療程漫長。中醫(yī)治療方面,此類病人化驗(yàn)檢查提示肝功能異常,但往往不具備相應(yīng)的肝病臨床癥狀,因此不適合辨證論治。筆者對Graves病合并肝功能異常的患者依照中醫(yī)體質(zhì)辨識九分法[2]進(jìn)行歸納分析,發(fā)現(xiàn)患者以陰虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、痰濕質(zhì)這三種復(fù)合體質(zhì)并存者多見,與單純的甲亢患者中醫(yī)體質(zhì)辨識特點(diǎn)[3]不同。由此,按中醫(yī)體質(zhì)辨識理論擬定滋陰清熱、疏肝理氣、化痰散結(jié)治法,自擬龜芍方治療,臨床療效顯著,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年10月-2017年10月就診于青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)內(nèi)分泌科門診及病房Graves病伴肝損害患者50例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組各25例。其中對照組男8例,女17例,平均(42.3±11.0)歲,平均病程(16.9±13.4)天。治療組男9例,女16例,平均(42.0±10.9)歲,平均病程(17.2±14.3)天。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《內(nèi)科學(xué)》第8版[4]中對Graves病的診斷標(biāo)準(zhǔn),以及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中對病毒性肝炎肝功能損害的分度標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②FT4為22～52 pmol/L；③AST、ALT為40～200 U/L；④年齡18～65歲；⑤通過青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①妊娠期、哺乳期婦女；②有甲狀腺炎、甲狀腺結(jié)節(jié)等其他可引起甲狀腺異常疾病的患者；③有各種病毒性肝炎、藥物性肝炎等其他可引起肝功能異常疾病的患者。

1.5 治療方法

兩組患者均給予甲巰咪唑片(賽治,德國默克公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號：H20120405,規(guī)格10 mg)飯后口服：①FT4在22～32 pmol/L者,予甲巰咪唑10 mg,早1次；②FT4在32～42 pmol/L者,予甲巰咪唑10 mg,早晚各1次；③FT4在42～52 pmol/L者,予甲巰咪唑10mg,早中晚各1次。對照組加復(fù)合磷酸酯酶腸溶片(甘美健,青島黃海制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37023438,規(guī)格50 mg)100 mg飯后口服,3次/d。治療組配合應(yīng)用龜芍方治療,組方：白芍15 g、鱉甲15 g、龜板15 g、五味子9 g、生牡蠣30g、浙貝母15 g、白僵蠶15 g、夏枯草15g、炒白芥子6g、田基黃15 g、生麥芽15g、茵陳15 g、黃芪30 g,由青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)煎藥室制成中藥水煎劑,1劑/d,1劑分裝成兩包,每包100 m L,早晚飯后各服1包。每2周復(fù)查1次FT3、FT4,當(dāng)FT3、FT4分別降至超出正常上限的10%時,可縮減甲巰咪唑用量,以后根據(jù)FT3、FT4變化情況調(diào)整甲巰咪唑用量,每次增減5 mg。療程為12周。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：治療后患者癥狀和體征減輕,實(shí)驗(yàn)室檢查甲狀腺功能、肝功能指標(biāo)正常,或 FT3、FT4、TRAb、ALT、AST、TBIL中的異常項均下降40%以上；有效：治療后患者癥狀和體征減輕,實(shí)驗(yàn)室檢查 FT3、FT4、TRAb、ALT、AST、TBIL中的異常項均較治療前下降20%以上；無效：治療后患者癥狀和體征無明顯改善,甲功、肝功各項指標(biāo)變化不大,或有一項至幾項異常指標(biāo)下降不足20%。

1.7 觀察指標(biāo)及方法

1.7.1 甲狀腺功能測定 包括FT3、FT4、TRAb,FT3、FT4每2周復(fù)查1次,TRAb治療前后各檢測1次。檢測儀器為羅氏cobas6000自動生化分析儀,試劑盒為羅氏原裝。

1.7.2 肝功能指標(biāo)測定 包括ALT、AST、TBIL,每2周復(fù)查1次,采用日立7600全自動生化分析儀進(jìn)行測定,所需試劑盒購自上海華臣生物試劑有限公司。

1.7.3 血清白細(xì)胞介素測定 包括IL-17A、IL-17F、IL-23,治療前后各檢測1次,采用ELISA法,儀器為美國寶特ELX-808IU多功能酶標(biāo)儀,試劑盒由上海賢綿生物科技有限公司提供,嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.8 不良反應(yīng)

檢測患者治療前后的血、尿常規(guī),肝、腎功能,電解質(zhì)及心電圖等。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

兩組治療后,病情均有改善。對照組總有效率(包括顯效和有效)為64%,治療組總有效率為88%,兩組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.947,P=0.047)。見表1。

表1 兩組治療效果比較 (n)

2.2 兩組患者治療前后甲狀腺功能比較

兩組患者治療前FT3、FT4、TRAb指標(biāo)對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.641、0.627、-0.128,P=0.525、0.534、0.899)。兩組治療后的甲狀腺功能指標(biāo)均有改善,且治療組FT3、FT4、TRAb變化明顯優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.659、3.161、3.030,P=0.011、0.003、0.004)。見表2。

表2 兩組患者治療前后甲狀腺功能比較(±s)

表2 兩組患者治療前后甲狀腺功能比較(±s)

注:正常參考范圍:FT3::3.1～6.8 pmol/L,FT4:12～22 pmol/L,TRAb:0～30 IU/m L；與對照組治療后比較,*P＜0.05,**P＜0.01。

組別 例數(shù)(n)時間FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TRAb(IU/m L)對照組25治療前13.25±1.56 41.86±4.61 74.24±7.83 55.17±9.46治療組25治療后9.72±2.06 31.12±5.81 25 74.50±6.63 25治療后8.25±1.84* 25.96±5.73** 47.85±7.50**治療前12.95±1.70 41.01±4.98

2.3 兩組患者治療前后肝功能比較

兩組患者治療前的ALT、AST、TBIL差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.099、-0.233、0.115,P=0.922、0.817、0.909)。兩組治療后的肝功能指標(biāo)均有改善,且治療組ALT、AST、TBIL改善明顯優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.053、2.177、2.248,P=0.046、0.034、0.029)。見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能比較 (±s)

表3 兩組患者治療前后肝功能比較 (±s)

注:正常參考范圍:ALT:0～40 U/L,AST:0～40 U/L,TBIL:0～20μmol/L；與對照組治療后比較,*P＜0.05。

組別 例數(shù)(n)時間ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(umol/L)對照組25治療前98.84±39.25 97.24±39.94 27.72±8.70 21.27±6.21治療組25治療后69.44±32.14 74.04±33.45 25 27.44±8.53 25治療后53.28±22.71*56.20±23.67*17.69±4.99*治療前99.84±31.93 99.60±31.30

2.4 兩組患者治療前后免疫相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者治療前的IL-17A、IL-17F、IL-23差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.230、-0.507、-0.616,P=0.819、0.614、0.541)。兩組治療后的IL-17A、IL-17F、IL-23值均降低,且治療組改善明顯優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.201、2.316、2.054,P=0.033、0.025、0.045)。見表4。

表4 兩組患者治療前后免疫相關(guān)指標(biāo)比較 (±s,pg/m L)

表4 兩組患者治療前后免疫相關(guān)指標(biāo)比較 (±s,pg/m L)

注:與對照組治療后比較,*P＜0.05。

組別 例數(shù)(n)時間IL-17A IL-17F IL-23對照組25治療前125.42±37.63 106.06±36.64 52.18±32.36 40.52±28.54治療組25治療后76.55±42.74 50.07±36.26 25 57.76±31.69 25治療后50.84±39.82*29.64±25.10*26.33±19.45*治療前127.79±34.91 111.22±35.21

2.5 不良反應(yīng)

兩組治療前后血、尿常規(guī),腎功能、電解質(zhì)、心電圖等均未見明顯變化,肝功能未見惡化,治療過程中未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是甲狀腺體產(chǎn)生甲狀腺激素過多引起的,人體內(nèi)甲狀腺激素的代謝主要靠肝臟完成。過去認(rèn)為甲亢伴甲亢性肝損害可能是由于人體內(nèi)甲狀腺激素分泌過多,增加了肝臟的負(fù)擔(dān),且甲狀腺激素可刺激肝細(xì)胞消耗更多的氧,形成肝臟相對缺氧的狀態(tài),最終導(dǎo)致肝損害[6]。近些年越來越多的研究發(fā)現(xiàn),甲亢性肝損害的發(fā)生還與自身免疫功能有關(guān)。有學(xué)者指出,IL-23/Th17軸通過調(diào)節(jié)自身免疫同甲亢性肝損害相關(guān)[7]。Th17細(xì)胞是一類新發(fā)現(xiàn)的、主要分泌IL-17的CD4+輔助性T細(xì)胞亞群,IL-23是Th17細(xì)胞賴以存在并維持其穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)其分泌IL-17的必需細(xì)胞因子。換言之,IL-23通過穩(wěn)定Th17細(xì)胞特性及促進(jìn)IL-17分泌,進(jìn)而促成自身免疫。IL-17A為IL-17家族最主要的細(xì)胞因子,而IL-17F與IL-17A作用相似[8],因此本研究將IL-17A、IL-17F、IL-23作為此次研究的免疫參考指標(biāo)。甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶均為目前抗甲狀腺最主要的藥物,不同的是甲巰咪唑及代謝物75%～80%經(jīng)尿排泄,而丙硫氧嘧啶的代謝多在肝臟內(nèi)進(jìn)行,為避免二次加重肝臟負(fù)擔(dān),故將甲巰咪唑作為本研究兩組觀察對象的基本治療藥物使用。

臨床觀察發(fā)現(xiàn),Graves病伴肝損害患者肝臟異常的臨床癥狀并不多,多數(shù)患者僅于查體時發(fā)現(xiàn)不同程度的肝功能異常,如轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高或血清白蛋白降低等。根據(jù)Graves病伴肝損害癥狀并不典型的特點(diǎn),筆者從中醫(yī)體質(zhì)辨識入手,發(fā)現(xiàn)Graves病伴肝損害患者以陰虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、痰濕質(zhì)并存最為多見,故分析陰虛燥熱、肝郁氣滯、痰結(jié)成癭為其主要病機(jī),以滋陰清熱、疏肝理氣、化痰散結(jié)為基本治則。龜芍方由白芍、鱉甲、龜板、五味子、生牡蠣、浙貝母、白僵蠶、夏枯草、炒白芥子、田基黃、生麥芽、茵陳、黃芪組成。鱉甲咸寒,既滋陰潛陽,又軟堅散結(jié)；龜板滋腎潛陽,又能養(yǎng)血；白芍長于柔肝養(yǎng)血斂陰,共為君藥。生牡蠣功擅平肝潛陽、軟堅散結(jié),兼以滋陰養(yǎng)血,既助鱉甲滋陰潛陽、軟堅散結(jié),又助龜、芍養(yǎng)血柔肝,為臣藥。夏枯草歸肝、膽經(jīng),清肝瀉火、散結(jié)消腫；浙貝母、田基黃清熱解毒、化痰散結(jié)；田基黃、茵陳清利濕熱；五味子酸甘斂陰；黃芪味甘,益氣斂汗,皆為佐藥。五味子酸既針對陰虛燥熱、痰結(jié)成癭的病機(jī)特點(diǎn),又酸與甘溫相合,補(bǔ)氣以化陰生津,使陽生陰長。白僵蠶化痰散結(jié),白芥子豁痰利氣,生麥芽行氣疏肝解郁,也為佐藥。諸藥合用,共奏滋陰清熱、疏肝理氣、化痰散結(jié)之功。

本研究兩組觀察對象除給予甲巰咪唑作為基礎(chǔ)治療外,對照組予復(fù)合磷酸酯酶腸溶片行保肝治療,而治療組服用龜芍方后甲狀腺功能和肝功能的恢復(fù)均優(yōu)于對照組,甲巰咪唑用量也較對照組減少。分析原因,我們發(fā)現(xiàn),現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,夏枯草對早期炎癥反應(yīng)有顯著抑制作用,其機(jī)制與促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素合成、分泌密切相關(guān)[9]；白芍總苷可保肝,并能實(shí)現(xiàn)免疫抑制[10]。《中藥大辭典》記載：“五味子有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用；麥芽可用于治療急慢性肝炎,能降轉(zhuǎn)氨酶；茵陳能通過誘導(dǎo)肝酶以達(dá)到保肝的效果。”田基黃也能保肝降酶,同時還能提高全身的特異性和非特異性細(xì)胞免疫功能[11]。黃芪多糖可增強(qiáng)機(jī)體的免疫活性,不僅能調(diào)理非特異性免疫,對細(xì)胞免疫和體液免疫也有一定的調(diào)理作用[12]。本研究從中醫(yī)體質(zhì)辨識入手,以滋陰清熱、疏肝理氣、化痰散結(jié)為組方原則,自擬龜芍方,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對甲亢伴甲亢性肝損害患者甲狀腺功能及肝功能有明顯改善作用,分析標(biāo)明其治療作用與降低IL-23、減少IL-17分泌,調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫有關(guān),現(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。