趨化因子配體17聯合超敏C-反應蛋白對不穩定型心絞痛的預測價值

龔福漢，肖小強，張學平，龍 麗

(貴州省銅仁市人民醫院:1.心內科；2.檢驗科 554309)

心血管疾病是目前導致全世界人死亡的主要原因，在各種心血管疾病的死亡原因中，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱“冠心病”)占到首位[1]。冠心病患者中斑塊的穩定性是決定臨床心血管事件的主要原因。對于急性心肌梗死，早期心電圖的改變和肌鈣蛋白的特異性檢查可以作出早期診斷，然而目前尚無特異性生物標志物來及早診斷不穩定型心絞痛(unstable angina，UA)。前期的研究表明趨化因子配體17(CXC chemokine ligand 17,CXCL17)與心血管疾病密切相關，而超敏C反應蛋白(hs-CRP)是體內炎癥活動標志的經典指標，因此，本研究旨在探討CXCL17聯合hs-CRP是否對UA具有較好的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年4月到2018年7月在本院因胸痛住院經冠狀動脈造影明確診斷冠心病患者共97例，按臨床表現分為穩定型心絞痛(stable angina，SA)組50例和UA組47例；同時收集同期在本院行冠狀動脈造影正常的健康者作為對照組(n=20)。所有患者入院抽血前均服用阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片。所有患者均符合《內科學》第8版有關SA和UA的診斷標準。納入標準：符合冠心病診斷標準者；一般臨床資料齊全者。排除標準：急性心肌梗死、近期有急慢性感染性疾病發作者；腫瘤、血液系統疾病者。

1.2方法 所有患者入院后于次日清晨空腹抽取靜脈血3 mL，采用全自動生化儀查生化全套及hs-CRP。另外抽取靜脈血3 mL，靜置20 min后離心，收集血清置于-40 ℃冰箱保存待測CXCL17水平，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)進行檢測。CXCL17 ELISA試劑盒購于武漢Bio-Swamp公司，貨號HM11279。冠狀動脈病變嚴重性采用Gensini積分法評判。

2 結 果

2.13組患者血清CXCL17比較 對照組CXCL17(328.62±78.23)pg/mL與SA組(337.92±95.23)pg/mL比較，差異無統計學意義(P>0.05)；而UA組(455.04±75.14)pg/mL與對照組和SA組間差異有統計學意義(均P<0.05)。

2.23組患者一般資料比較 從表1可以看出3組患者在BMI、合并高血壓、hs-CRP方面差異統計學意義(P<0.05)，其中在UA和SA組之間Gensini積分比較差異有統計學意義(P<0.05)；而在性別、年齡、吸煙、血脂代謝方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3BMI、hs-CRP、Gensini，合并高血壓與CXCL17的相關性分析 將2.2部分指標與CXCL17進行Pearson相關分析提示hs-CRP及BMI與CXCL17呈正相關(r=0.607、0.256，P<0.01,P<0.05)，而Gensini評分及是否合并高血壓與CXCL17則無明顯相關性(r=0.100、-0.089,P>0.05)。

表1 兩組患者一般資料比較

BMI:體質量指數；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL：低密度脂蛋白；HDL:高密度脂蛋白

表2 影響UA的Logistic回歸分析

a:未校正相關因素；b:校正年齡、性別、BMI、吸煙、既往病史、血脂、hs-CRP

表3 CXCL17與hs-CRP單獨與聯合預測UA的ROC曲線分析

2.4影響UA的危險因素分析 為了探討影響UA斑塊穩定性的相關危險因素，采用Logistic回歸分析來進行分進。未校正相關因素之前，CXCL17是UA的危險因素，在校正年齡、性別、BMI、吸煙、既往病史、血脂、hs-CRP后，CXCL17差異仍有統計學意義(P<0.05)，表明CXCL17是UA的獨立危險因素，同時hs-CRP也是UA的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

2.5CXCL17、hs-CRP單獨及聯合應用預測UA比較 通過ROC生存曲線發現：CXCL17、hs-CRP都能夠很好預測UA，將CXCL17、hs-CRP聯合作為一個指數進行分析發現，CXCL17、hs-CRP聯合預測曲線下面積為0.929，均高于CXCL17和hs-CRP單獨預測，其敏感度為93.6%，特異度80.0%，見圖1、表3。

圖1 CXCL17與hs-CRP單獨與聯合預測的ROC曲線

3 討 論

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種血管壁的慢性炎癥性疾病，是目前世界范圍內的主要死亡原因[1-2]。炎癥貫穿AS的整個病變過程：包括早期、進展期、不穩定期，是急性冠狀動脈綜合征的觸發因子[3]。近年來研究表明循環中的促炎細胞因子與冠心病臨床事件密切相關，如循環血液中的IL-18和IL-12同時升高時明顯增加冠心病患者臨床事件率，且獨立于血脂[4]。而且對AS疾病采用針對IL-1β先天免疫通路的抗炎療法可使復發性心血管事件的發生率顯著降低[5]。對于冠心病心絞痛臨床上區分其穩定性和不穩定性主要靠患者主觀癥狀來區別，目前尚無可靠的生物標志物來有效診斷。UA由于斑塊的不穩定性隨時可能出現斑塊破裂形成血栓導致急性心肌梗死。UA的斑塊內常含有較多炎癥和脂質，是造成不穩定的重要原因[6]。既然UA中含有較高炎癥水平，那么循環血液中是否存在與UA相關的特異性因子來作為其標志物呢？為此，筆者通過在SA和UA患者中比較血清CXCL17和hs-CRP水平變化，結果發現兩個指標在UA患者中均升高，且都為UA患者的獨立危險因素，而且還發現經兩者聯合預測UA的價值更高。

AS是一個慢性炎癥疾病，炎癥與趨化因子密不可分，在AS早期，單核細胞在趨化因子的作用下進入受損內皮變成巨噬細胞吞噬氧化低密度脂蛋白是AS發病機制中關鍵環節。近年來研究發現在缺血性心臟病患者血清中的趨化因子CXCL10,CCL20 和CCL22明顯較健康人群高，而CCL20 和CCL22在UA患者中明顯比SA和心肌梗死患者高[7]，因此可以認為CCL20 和CCL22在冠心病患者中可以作為UA的生物標志物。CXCL17是一個與黏膜相關的內環境穩定趨化因子，由2006年被PISABARRO等[8]最先發現。CXCL17是一種分泌型蛋白質，其編碼基因定位在19號染色體。在結腸腫瘤患者中高表達[9]，最近的研究表明：CXCL17的受體為GPR35，而GPR35與炎癥和心血管疾病密切相關[10]，所以可以推測CXCL17與心血管疾病關系密切。LEE等[11]研究發現CXCL17是血管生成和炎癥的獨立趨化因子，且CXCL17缺陷可使巨噬細胞招募障礙[12]，因此，推測在AS相關疾病中，CXCL17的改變與心血管疾病密切相關。而本研究亦證實在CXCL17在UA患者和SA患者中的表達不一致，CXCL17是UA的獨立危險因子。

hs-CRP是一種急性期反應蛋白，在急性損傷、感染和其他炎癥刺激時會升高。與其他炎性反應物不同的是，即使是在刺激解除后hs-CRP在體內仍可以持續很長一段時間[13]。目前大量研究表明hs-CRP水平與心血管疾病事件風險的增加密切相關：在急性冠狀動脈綜合征患者中hs-CRP明顯增高[14]。此前有研究表明在UA患者中hs-CRP水平明顯高于SA患者和健康人，而且hs-CRP增高水平還與UA冠狀動脈病變嚴重程度相關[15]，hs-CRP可以作為心血管疾病的獨立危險因子[16]。本研究得出結論與此前文獻報道一致。

總之,在本研究中UA組患者血清CXCL17和hs-CRP均較SA組增高，hs-CRP是傳統心血管經典炎癥因子，而CXCL17的增高表明在UA患者中，除了經典的hs-CRP外，CXCL17可以作為冠心病斑塊穩定性的預測因子。但是將CXCL17和hs-CRP各自獨立來預測UA，與hs-CRP和CXCL17聯合預測UA進行比較，hs-CRP聯合CXCL17預測UA的敏感度和特異度更高，血清中CXCL17和hs-CRP同時增高對UA診斷價值更大。