胸腔鏡術(shù)前應(yīng)用肝素預(yù)防靜脈血栓的安全性的臨床隨機(jī)對照研究

石長林，張 冉△，鄧韓宇，袁慶鋒，張 琪，何鴻晏，茍小軍，楊云杰，鄭 萌

(1.巴中市中心醫(yī)院心胸外科，四川巴中 636000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院心胸外科，成都 610000)

靜脈血栓(VTE)主要包括深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，是心血管系統(tǒng)繼心肌梗死及腦梗死的第3位死因，具有很高的發(fā)病率和致死率[1]。進(jìn)行胸腔手術(shù)如肺葉切除術(shù)、全肺切除術(shù)、食管切除術(shù)的患者具有很高的VTE風(fēng)險(xiǎn)[2]。有研究報(bào)道，胸腔手術(shù)后VTE發(fā)病率高達(dá)19%～26%[3]。盡管美國胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦對于進(jìn)行胸腔手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)患者予以常規(guī)的肝素鈉或者低分子肝素(LMWH)進(jìn)行VTE的預(yù)防，但對于運(yùn)用時(shí)間和劑量目前還存在爭議[4]。最近研究發(fā)現(xiàn)，胸腔手術(shù)術(shù)后雖然接受了血栓預(yù)防治療，但是仍然無法完全避免VTE的發(fā)生[5]。因此，研究者開始質(zhì)疑胸外科術(shù)后運(yùn)用肝素是否能產(chǎn)生足夠的VTE預(yù)防作用[6]。此外，因胸部腫瘤而行胸外科手術(shù)的患者比一般手術(shù)患者VTE發(fā)病率高5～7倍。因此，對于血栓預(yù)防治療的時(shí)機(jī)及肝素的劑量亟待相關(guān)研究證實(shí)。此外，不同人種深靜脈血栓的患病風(fēng)險(xiǎn)也不同。因此，對于中國人血栓預(yù)防的方案也需個(gè)性化制訂。美國胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦在整形外科術(shù)前12 h以上行抗血栓治療[7]，因此筆者認(rèn)為在胸腔大手術(shù)術(shù)前使用肝素預(yù)防血栓是可行的。因目前無相關(guān)研究，筆者進(jìn)行臨床隨機(jī)對照研究，以了解胸外科手術(shù)術(shù)前運(yùn)用肝素的安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為前瞻性研究，以在四川大學(xué)華西醫(yī)院接受全身麻醉下胸腔鏡胸部手術(shù)(包括肺葉切除術(shù)、食管切除術(shù)、胸腺切除術(shù))的患者為研究對象。本研究經(jīng)過四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會(huì)審理通過，獲得所有受試者的書面知情同意，臨床試驗(yàn)注冊號(hào)：NCT02940444(https://register.clinicaltrials.gov/)，研究時(shí)間為2017年1-12月。所有入選患者均通過超聲檢查排除VTE。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲且無VTE；(2)患者擬進(jìn)行胸腔鏡下胸部手術(shù)，如肺葉切除術(shù)、食管切除術(shù)及胸腺切除術(shù)等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者有凝血功能紊亂，術(shù)前國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5或血小板計(jì)數(shù)小于50×109/L；(2)患者術(shù)前接受了抗凝治療；(3)擬接受胸部開放手術(shù)；(4)患者有嚴(yán)重肝、腎功能障礙。

1.2方法

1.2.1干預(yù)方法 本研究為在四川大學(xué)華西醫(yī)院胸心外科進(jìn)行的隨機(jī)對照研究，入選患者隨機(jī)分入試驗(yàn)組與對照組，試驗(yàn)組患者自入院開始使用肝素鈉(5 000 U，每天2次)直至出院，對照組自術(shù)后第1天開始使用肝素鈉(5 000 U，每天2次)直至出院。若術(shù)后患者每天引流管引流液體量超過500 mL，則暫停肝素鈉的使用，直至引流量小于500 mL。兩組患者移除胸腔引流管指征相同：(1)肺葉切除術(shù)及胸腺切除術(shù)患者，當(dāng)引流液體量小于250 mL/d且無漏出，則可移除胸引管；(2)對于食管切除術(shù)患者，若在進(jìn)食后引流液體量小于250 mL/d(通常在術(shù)后第6天)，則可拔出引流管。所有患者在拔出引流管后均常規(guī)篩查是否有VTE。研究流程見圖1。

1.2.2資料收集 患者基礎(chǔ)資料包括患者一般臨床特征，患者凝血功能數(shù)據(jù)[血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)及INR]，以及患者同時(shí)患有的其他疾病如高血壓、糖尿病、高血脂、輕度到中度的冠狀動(dòng)脈狹窄及心律不齊。研究終點(diǎn)數(shù)據(jù)包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)后凝血功能指標(biāo)、手術(shù)出血量和術(shù)后胸腔引流管引流量。

圖1 研究流程圖

2 結(jié) 果

2.1兩組基礎(chǔ)臨床資料比較 總計(jì)74例患者納入研究，試驗(yàn)組和對照組各37例。試驗(yàn)組和對照組各有4例患者因術(shù)中胸膜粘連、出血量大、大血管被侵犯等原因而轉(zhuǎn)開放手術(shù)。兩組患者基礎(chǔ)臨床特征比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；且兩組患者合并其他疾病情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組基礎(chǔ)臨床資料比較(n=37)

*：包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、輕到中度冠狀動(dòng)脈狹窄、心律失常

2.2兩組術(shù)中及術(shù)后相關(guān)指標(biāo) 兩組患者術(shù)后肝素使用時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后血小板計(jì)數(shù)、術(shù)后INR、術(shù)后引流管留置時(shí)間、每日平均引流量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組并發(fā)癥發(fā)生情況 對照組無患者出現(xiàn)靜脈栓塞，試驗(yàn)組有1例患者出現(xiàn)PE。該患者為62歲男性，患有肺癌及高脂血癥，進(jìn)行了肺葉切除術(shù)。術(shù)后2 d出現(xiàn)短暫暈厥，CT造影顯示肺動(dòng)脈小血栓，使用肝素及法華林后患者迅速恢復(fù)清醒。所有患者均無感染、支氣管胸膜瘺或吻合口瘺等嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥。

表2 兩組手術(shù)前后使用肝素安全性相關(guān)指標(biāo)比較

3 討 論

因DVT導(dǎo)致的PE無論是對手術(shù)患者還是非手術(shù)患者都是嚴(yán)重的并發(fā)癥。VTE的危險(xiǎn)因子包括年齡、臥床時(shí)間、惡性腫瘤及手術(shù)操作等[8]。因此，進(jìn)行胸部大手術(shù)的患者，尤其是癌癥患者在圍術(shù)期有發(fā)生VTE的高風(fēng)險(xiǎn)[9]。目前相關(guān)指南推薦針對此類高風(fēng)險(xiǎn)患者的血栓預(yù)防性治療[10]。對于胸外科手術(shù)，因擔(dān)心術(shù)中出血量的增加，血栓預(yù)防性治療一般在術(shù)后或者術(shù)前6～12 h進(jìn)行。這種預(yù)防性的治療只針對于因手術(shù)操作引起的血栓，忽略了因?yàn)榛颊咦陨硪蛩?年齡、臥床時(shí)間、惡性腫瘤等)引起的血栓。因此，盡管術(shù)后采取預(yù)防血栓治療，但患者仍可能發(fā)生血栓[11]。僅術(shù)后運(yùn)用肝素對于胸外科手術(shù)的患者是否足夠，以及增加術(shù)前運(yùn)用肝素是否安全有效是本研究關(guān)注的問題。

目前，美國胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)指南推薦在整形外科手術(shù)中至少術(shù)前12 h開始運(yùn)用肝素[12]。已有研究發(fā)現(xiàn)，整形外科術(shù)前使用低分子肝素的患者較術(shù)后使用低分子肝素的患者有更低的病死率且較術(shù)后使用的患者術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)并未明顯增加。因此，筆者認(rèn)為胸外科手術(shù)術(shù)前使用肝素預(yù)防血栓是安全可行的。

在本研究中，74例擬進(jìn)行胸腔鏡下胸外科手術(shù)的患者隨機(jī)分入試驗(yàn)組及對照組。術(shù)前運(yùn)用肝素并未明顯增加手術(shù)時(shí)間。雖然術(shù)前運(yùn)用肝素增加了術(shù)中出血量，但與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。筆者認(rèn)為術(shù)前運(yùn)用肝素的試驗(yàn)組術(shù)中出血量[(121.8±85.9)mL]與術(shù)后運(yùn)用肝素的對照組術(shù)中出血量[(97.3±84.5)mL]相比是合理且可以接受的。筆者也發(fā)現(xiàn)術(shù)前運(yùn)用肝素并未影響患者術(shù)后的凝血功能，也未增加胸腔引流管留置時(shí)間及每月平均引流量。因此本研究表明，胸部手術(shù)患者術(shù)前運(yùn)用肝素的預(yù)防性治療是安全的。

在所有患者中僅有1例在術(shù)前運(yùn)用肝素的患者因?yàn)闀簳r(shí)的意識(shí)喪失而偶然診斷出輕度的PE，在經(jīng)過肝素及法華林治療后迅速好轉(zhuǎn)。而該例患者僅在術(shù)前1 d開始使用肝素，筆者認(rèn)為如果患者術(shù)前更早運(yùn)用可能避免PE的發(fā)生。另一方面，患者癥狀輕微且恢復(fù)迅速，這可能與術(shù)前運(yùn)用肝素有一定的關(guān)系。

肝素通過催化凝血酶Xa及其他凝血酶的失活而發(fā)揮抗凝作用[13]，它也是臨床廣泛運(yùn)用的抗凝藥物。然而，肝素可與細(xì)胞和血漿蛋白結(jié)合而導(dǎo)致肝素相關(guān)的并發(fā)癥，如血小板減少癥和骨質(zhì)疏松癥[14]。因此，低分子肝素因具有更可靠的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)在臨床上使用更加廣泛且在許多情況下替代了普通肝素。最近的研究表明，低分子肝素在血栓預(yù)防治療中較普通肝素更加有效[15]。然而，低分子肝素代謝時(shí)間長，可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，普通肝素和低分子肝素在胸部手術(shù)血栓預(yù)防治療的優(yōu)劣需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

盡管本研究證明了胸外科手術(shù)術(shù)前運(yùn)用肝素是安全可行的，但是本研究仍然存在局限性，樣本量較小，術(shù)前運(yùn)用肝素預(yù)防血栓的有效性需要進(jìn)一步證實(shí)。