鹽酸埃克替尼治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的有效性及安全性研究

鄧文靜,方麗蘭,余更生,周 穎,林秀欣,劉 愛

(中山大學附屬江門醫院/江門市中心醫院腫瘤科三區，廣東江門 529030)

肺癌的發病率及病死率在世界范圍內均居癌癥首位[1]。據統計，2015年我國肺癌的新發病例高達73.3萬，死亡病例高達61.0萬[2]。肺癌患者中，約85%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，初診時70%左右的患者為晚期肺癌。化療是局部晚期或轉移性NSCLC的主要治療手段，但其療效已達到平臺，并且化療的毒副作用也限制了其在臨床上的廣泛應用。近年來，NSCLC的靶向治療取得了日新月異的發展，已經成為晚期NSCLC治療中不可或缺的重要手段。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變為NSCLC中最常見的驅動基因突變，突變率為10%～15%，EGFR突變的發現開啟了NSCLC靶向治療之門。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)與化療相比，能明顯改善EGFR突變陽性的晚期或轉移性NSCLC的無進展生存期(progression-free survival,PFS)[3-6]。鹽酸埃克替尼是我國第一個擁有自主知識產權的EGFR-TKI藥物，2011年6月7日被CFDA批準上市，是繼吉非替尼、厄洛替尼之后第3個在臨床應用的第1代EGFR-TKI[7]。本研究回顧性分析鹽酸埃克替尼治療晚期或轉移性EGFR敏感突變NSCLC的療效及安全性，為使用鹽酸埃克替尼提供一定的臨床依據。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1入選標準 年齡大于或等于18歲；組織學或細胞學確診為NSCLC；服用鹽酸埃克替尼時腫瘤TNM分期為ⅢB～Ⅳ期(分期標準參照UICC/AJCC第8版肺癌分期)；患者經檢測為EGFR敏感型突變；肝、腎、凝血功能基本正常；女性未妊娠；根據RECIST 1.1實體瘤療效評估標準，至少有一個可測量的腫瘤病灶；ECOG評分為0～3分。有完整的隨訪資料。

1.1.2排除標準 不能口服藥片；伴有嚴重的腎衰竭、心力衰竭等并發癥，未控制的中樞神經系統轉移或脊髓壓迫；既往存在間質性肺炎者。

1.2方法

1.2.1資料分析 回顧性分析2016年2至2017年12月在江門市中心醫院腫瘤科經鹽酸埃克替尼治療的58例EGFR敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的臨床病理特征。

1.2.2EGFR基因突變檢測 使用蝎尾擴增耐突變系統 (amplification refractory mutation system，ARMS法)試劑盒檢測EGFR突變。敏感突變定義為19外顯子缺失，21外顯子L858突變，18外顯子G1719X突變及21外顯子L861突變。

1.2.3治療 口服鹽酸埃克替尼125 mg，每天3次，如患者出現腫瘤進展或不能耐受不良反應則停止給藥。腫瘤進展后如判斷患者有臨床獲益可繼續用藥。鹽酸埃克替尼治療期間不同時進行化療、其他靶向治療等全身抗腫瘤治療，但允許腦、骨轉移灶的局部治療 (如全腦、骨放療)。

1.3療效及毒性評價標準 患者基線的評估包括完整的病史資料、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查如胸腹部CT、頭顱增強MR或PET-CT等。療效參照RECIST 1.1標準分為完全緩解、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。客觀反應率為完全緩解與部分緩解患者數之和占患者總數的百分比，疾病控制率為完全緩解、部分緩解及疾病穩定患者數之和占患者總數的百分比。患者服用鹽酸埃克替尼后1個月進行療效的評估，如有效或穩定則隨后每2～3個月評估1次或出現新的癥狀時評估療效。不良反應參照美國NCI制定的不良反應標準進行評估。

1.4隨訪 所有患者均進行療效評估及PFS評估。末次隨訪日期為2018年3月31日。PFS指患者從開始服用鹽酸埃克替尼至出現疾病進展的時間。如至隨訪截止日期未出現疾病進展或失訪，則定義為刪失數據。

1.5統計學處理 采用SPSS 16.0統計軟件進行分析。計數資料采用例數、率表示，用卡方檢驗或Fisher′s精確檢驗分析各臨床因素與近期療效的相關性。通過Kaplan-Meier計算生存期，不同臨床因素間差異性比較采用Log-rank法。以P<0.05 (雙側)為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1一般資料 58例患者病理類型均為腺癌，女34例，男24例，年齡30～77歲，中位年齡61歲。患者臨床特征及接受鹽酸埃克替尼治療情況詳見表1。

表1 58例非小細胞肺癌患者的臨床特征及鹽酸埃克替尼治療后的近期療效

續表1 58例非小細胞肺癌患者的臨床特征及鹽酸埃克替尼治療后的近期療效

2.2近期療效分析 58例患者中，部分緩解33例，疾病穩定19例，疾病進展6例，客觀反應率 56.9% (33/58)，疾病控制率 89.7% (52/58)。患者近期療效與臨床特征的相關性分析見表2。

表2 鹽酸埃克替尼治療近期療效的單因素分析

續表2 鹽酸埃克替尼治療近期療效的單因素分析

2.3中位無進展生存期分析 58例患者中位PFS為11.1個月(95%CI8.0～14.2個月)，截至2018年3月31日，有28例 (48.3%)患者仍未進展。全組PFS生存曲線見圖1。

圖1 58例非小細胞肺癌患者鹽酸埃克替尼治療后的PFS曲線

2.4性別、年齡、吸煙史、治療線數、有無腦轉移、突變類型、腫瘤TNM分期對PFS的影響 男、女患者的中位PFS生存曲線比較見圖2。不同ECOG評分組間PFS比較見圖3。吸煙組、不吸煙組間PFS的比較見圖4。不同基因位點突變組間PFS的比較見圖5。一、二線不同治療組間PFS比較見圖6。年齡<65歲與≥65歲的患者中位PFS分別為10.8個月(95%CI5.8～15.8個月)vs.11.7個月 (95%CI6.0～17.4個月)，差異無統計學意義 (P=0.365)。無腦轉移的患者中位PFS為11.8個月 (95%CI9.6～14.0個月)，有腦轉移的患者中位PFS為7.2個月 (95%CI2.1～12.3個月)，差異無統計學意義(P=0.378)。Ⅲ期的患者中位PFS為11.7個月，Ⅳ期的患者中位PFS為11.1個月 (95%CI7.0～15.2個月)，兩組差異無統計學意義(P=0.361)。

圖2 男、女組患者的PFS比較

圖3 ECOG評分0～1分與ECOG評分2～3分患者的PFS比較

圖4 吸煙與不吸煙患者的PFS比較

圖5 EGFR基因19號外顯子與21號外顯子突變患者的PFS比較

2.5不良反應 各治療相關毒性見表3。不良反應多為1級及2級反應，1例患者出現3級氨基轉移酶升高，予暫停鹽酸埃克替尼治療并靜脈滴注護肝藥物后肝功能恢復正常，繼予鹽酸埃克替尼治療并加強護肝治療，后復查未見明顯氨基轉移酶升高。

圖6 一線與二線治療患者的PFS比較

表3 服用鹽酸埃克替尼后的不良反應

3 討 論

EGFR信號通路在腫瘤細胞的增殖、凋亡、血管生成、侵襲和轉移中發揮重要的作用。近年來，EGFR-TKI由于其確切的療效及輕微的不良反應，已經成為EGFR突變肺癌患者的一重要治療手段。鹽酸埃克替尼是我國自主研發的小分子EGFR-TKI，可高效選擇性抑制EGFR及其3個突變體。ICOGEN研究[8]的結果顯示在未經選擇的復治的晚期NSCLC患者中，埃克替尼總體療效與吉非替尼相當，無進展生存期分別為4.6個月和3.4個月；但埃克替尼組的藥物不良反應發生率為61%，低于吉非替尼的70%(P=0.046)。一項全部納入中國NSCLC患者的Ⅳ期臨床研究顯示，埃克替尼一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的客觀有效率為56.3%[9]。CONVINCE研究[10]顯示，一線治療EGFR突變陽性的NSCLC鹽酸埃克替尼對比培美曲塞聯合順鉑方案，客觀有效率分別為64.8%和33.8%；中位PFS分別為9.7個月和7.2個月。

SHEN等[11]的回顧性研究顯示，埃克替尼一線治療35例EGFR敏感突變的NSCLC患者的客觀有效率為62.9% (22/35)，疾病控制率為88.6% (31/35)，中位PFS為11.0個月 (95%CI10.2～11.8個月)，中位總生存期(overall survival，OS)為21.0個月(95%CI20.1～21.9個月)。與這些研究結果一致，本研究提示，鹽酸埃克替尼治療晚期NSCLC患者的客觀有效率為56.9%，疾病控制率為89.7%，中位PFS為11.1個月(95%CI8.0～14.2個月)。其中一線治療的客觀有效率為60.5%，疾病控制率為94.7%，中位PFS為10.8個月(95%CI6.8～14.8個月)，二線治療的客觀有效率為40%，疾病控制率為73.3%，二線治療的患者中位PFS為5.9個月 (95%CI0～16.3個月)。由于隨訪時間較短，本研究對OS未進行評價。

SHI等[8]研究顯示，在單因素分析中，性別、病理類型、臨床分期、ECOG評分及吸煙史與鹽酸埃克替尼治療的療效有相關性。但在本研究中，除客觀有效率及疾病控制率與性別有關(P=0.012，P=0.039)，疾病控制率與治療線數有關(P=0.047)外，其他臨床特征與近期療效無明顯相關性。19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點突變是最常見的EGFR敏感突變類型，占EGFR總體突變的85%左右。有研究[12]顯示鹽酸埃克替尼治療EGFR 19外顯子缺失突變患者的客觀有效率為74.5%，21外顯子點突變患者的客觀有效率為50%，差異有統計學意義(P=0.012)。本研究結果提示EGFR 19突變的中位PFS優于21突變的中位PFS (15.9vs.8.9個月)，但差異無統計學意義。另外，本研究中，女性患者的中位PFS優于男性患者(12.9vs.8.9個月)，一線治療的中位PFS優于二線治療(10.8vs.5.9個月)，ECOG評分為0～1分的患者的中位PFS優于ECOG評分為2～3的患者(15.9vs.8.9個月)，無吸煙的患者中位PFS優于有吸煙史的患者(11.7個月vs.8.5個月)，但差異均未達統計學意義，可能與本研究中樣本量較少有關。

鹽酸埃克替尼治療肺腺癌腦轉移患者也顯示出了較好的療效。有研究[13]顯示，鹽酸埃克替尼治療EGFR敏感突變的肺腺癌腦轉移患者，ORR為91.7%，DCR為100%。YANG等[14]研究顯示鹽酸埃克替尼治療EGFR突變型NSCLC腦轉移的顱內無進展生存時間可達10個月，優于WBRT的4.8個月。本研究中，腦轉移患者的客觀反應率為40%，疾病控制率為80%，中位PFS為7.2個月(95%CI2.1～12.3個月)，雖然低于BRAIN研究中鹽酸埃克替尼的PFS，但高于WBRT的4.8個月，提示埃克替尼對肺癌腦轉移有較好的療效，值得擴大樣本量進一步研究。

本研究的毒性反應低，相應結果與既往文獻[8,15-16]報道的毒性反應相類似，主要為1～2級皮疹，其次是1級乏力、惡心、腹瀉、口腔黏膜炎，亦可見皮膚瘙癢及氨基轉移酶升高，另見1例患者出現3級氨基轉移酶升高，經暫停埃克替尼治療及加強護肝治療后肝功能恢復正常，繼續給予鹽酸埃克替尼治療后定期復查肝功能無明顯異常。

綜上所述，鹽酸埃克替尼治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者療效肯定、治療相關毒性反應低，值得推廣。