A型肉毒毒素聯合氟尿嘧啶在瘢痕疙瘩手術治療中的應用

徐志剛，陳俏華，胡大海, 侯宏義

皮膚瘢痕形成是傷口逐級愈合的復雜過程，可發生在任何深達真皮的傷口[1]。它不但嚴重影響美觀，還會產生瘙癢、疼痛及瘢痕硬化等[2]。創傷愈合過程中的畸變會促進瘢痕疙瘩的形成，同時傷口愈合過程中合成代謝和分解代謝階段的不平衡也是造成瘢痕疙瘩形成的重要原因[3]。瘢痕疙瘩的傳統治療方法主要為手術切除后應用激素治療，但近來發現，A型肉毒毒素可使局部肌肉麻痹，減少皮膚張力，從而減少瘢痕張力和傷口邊緣的炎性反應，還可抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖[4]。氟尿嘧啶作為一種嘧啶類似物，具有抑制代謝活性，可起到直接抑制組織修復過程中的成纖維細胞的增殖，減少免疫組化抗原Ki-67、血管細胞黏附分子-1和轉化因子β1(TGF-β1)的水平[5]。目前，國內外關于瘢痕疙瘩切除后應用A型肉毒毒素聯合氟尿嘧啶的研究很少，本研究旨在探討A型肉毒毒素聯合氟尿嘧啶在瘢痕疙瘩手術治療中的應用。

1 對象與方法

1.1 對象 選取我院燒傷與皮膚外科2015-07至2017-07因燒傷、手術及外傷原因造成瘢痕疙瘩行手術切除的患者68例，隨機分為觀察組和對照組，每組34例。觀察組女24例，男10例，年齡12～46歲；對照組女22例，男12例，年齡21～52歲。診斷標準：(1)皮膚表面突出樣隆起，質硬，邊界不規則，表面光滑發亮，1年內無消退甚至范圍增大趨勢；(2)病損的范圍超過原損傷，蟹足樣生長；(3)伴有疼痛、瘙癢、瘢痕區皮膚硬化，并有侵襲性生長趨勢；(4)單純手術切除后極易復發，且復發范圍可超過原瘢痕范圍；(5)病理學檢查證實瘢痕疙瘩組織內有膠原及基質成分的大量沉積，成纖維細胞很多，并有分裂相。納入標準：(1)確診為單發的瘢痕疙瘩者；(2)同意行手術切除治療者；(3)同意應用A型肉毒毒素及(或)激素治療者；(4)首發瘢痕疙瘩者；(5)之前瘢痕疙瘩未行其他治療者。排除標準：(1)A型肉毒毒素過敏者；(2)入組前6個月內注射過肉毒桿菌毒素者；(3)重癥肌無力者；(4)應用激素禁忌者；(5)患者有嚴重心腦肺疾病，腫瘤患者，免疫缺陷患者，系統性感染者；(6)哺乳期和妊娠期婦女；(7)精神異常不能配合實驗或拒絕入組患者。該研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。兩組患者的術前臨床特征差異無統計學意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 兩組瘢痕疙瘩患者術前臨床資料對比

1.2 方法

1.2.1 觀察組 均由同一有經驗的整形醫師實施，選擇2%鹽酸利多卡因注射液(國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字：H20043676)內含有1/100萬腎上腺素(山西振東泰盛制藥有限公司，國藥準字：H14020817)局部麻醉，距離瘢痕疙瘩2～3 mm正常皮膚下抽吸脂肪，使皮下組織疏松，易于提起，在該部位完整切除瘢痕疙瘩，注意盡量多保護正常皮膚，切除瘢痕疙瘩后，用4-0普理靈線一期皮內縫合切口，無轉移皮瓣修補病例，手術結束關閉切口時，每1 cm沿切口兩側距離切口0.5 cm處真皮層內注射A型肉毒毒素(蘭州生物制品研究所有限責任公司，國藥準字：S10970037)10 U，總量不超過100 U。術后兩周拆線后切口兩側真皮層內每1 cm注射0.4 ml濃度為2 mg/ml的低密度5-氟尿嘧啶(遠大醫藥有限公司，國藥準字：H42021742)。

1.2.2 對照組 手術方法同觀察組，患者均切除瘢痕疙瘩后一期縫合，無轉移皮瓣修補病例，手術結束關閉切口時，沿切口兩側距離切口0.5 cm處真皮層內注射濃度2～4 mg/ml曲安奈德(昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字H53021604)20～40 mg，總量不超過40 mg。

1.3 觀察指標 術后進行6～24個月的隨訪。在術后第6個月隨訪時由未參加該研究的2名整形外科醫師按溫哥華瘢痕量表和SCAR量表評分要求，分別對瘢痕情況進行評估。(1)溫哥華瘢痕量表通過色澤、血管分布、厚度、柔軟度4個變量進行評估，總分15分，分數越高說明瘢痕越重。(2)SCAR量表包括觀察者記錄的6個問題以及患者回答的2個簡單問題，分數可以由直接觀察和評估或使用高質量的拍攝圖像提供。患者對相關癥狀的回答可選擇語言或書面形式，觀察記錄者的6個問題包括：瘢痕擴展、紅斑、色素異常、手術瘢痕或縫合針痕、肥厚/萎縮，以及總體印象。患者回答的2個問題包括：你在過去24 h內是否受到瘢痕處瘙癢的困擾？你在過去24 h內是否受到瘢痕處疼痛的困擾？SCAR量表總分15分，分數越高代表瘢痕越重，患者對瘢痕的感受越差。最后對2名整形外科醫師的評分結果取平均值進行記錄。(3)對復發率進行記錄，復發的定義為治療后痊愈，但切口瘢痕在 1～1.5 年內達到或超過原切口邊緣，原病變部位明顯隆起變硬、充血發紅且伴有明顯痛癢自覺癥狀。(4)對兩組患者切口進行滿意度評價(從0分到10分，0 分為很不滿意，10 分為很滿意)。

2 結 果

所有患者切口均愈合良好，10～14 d拆線，無切口感染、切口延遲愈合情況發生。所有患者均完成本研究，兩組均無嚴重并發癥發生。在6～24個月的隨訪中，觀察組溫哥華瘢痕量表和SCAR量表得分明顯低于對照組，觀察組患者滿意度明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05，表2)。觀察組瘢痕疙瘩復發僅為2例(5.88%)明顯少于對照組的8例(25.53%)，差異有統計學意義(χ2=4.221，P=0.040)。

表2 兩組瘢痕疙瘩患者治療后觀察指標的比較

項目觀察組(n=34)對照組(n=34)tPSCAR量表評分7.46±1.2611.51±2.332.6380.010溫哥華瘢痕評分6.31±4.169.37±4.823.3450.001患者滿意度9.17±0.826.62±1.162.5470.013

3 討 論

瘢痕疙瘩常因會造成健康相關的生活質量下降而需要適當的治療。目前，瘢痕疙瘩治療后瘢痕加重和瘢痕疙瘩的復發是患者和醫師面臨的挑戰。近年來，對瘢痕疙瘩形成的研究較多，產生了大量的治療策略，但由于瘢痕疙瘩產生的機制目前尚不明確，很多研究仍停留在假說階段，目前仍無明確的指南發表，主要是對其復雜基礎機制的理解不足所致[6]。目前，國內治療仍選擇外科手術切除為主，術后輔以非侵入性治療，如切口激素注射治療、切口局部注射氟尿嘧啶、局部放療、激光治療、冷凍治療等。已發表的治療方法需要長時間反復應用來證明其療效，這對患者和醫師來說都是一個繁瑣的過程。此外，每種治療都有其潛在的并發癥和無法接受的復發率。目前國內應用較多的放射治療，其本身存在著難以彌補的不足，有研究認為，即使應用了放射治療，瘢痕疙瘩的復發率仍可高達12.5%～50%，并且放射治療有導致惡性腫瘤發生的風險[7]。國外應用較多的近距離放射治療晚期復發率高，美容效果不佳。局部糖皮質激素會導致毛細血管擴張，組織萎縮，反彈效應和高復發率。二氧化碳激光治療目前正處于研究階段，樣本量較少，缺少前瞻性研究的證據，同時有研究其存在個體化差異較大的情況存在。冷凍療法需要1～20個療程，并且存在較高的復發率，國外有研究證明冷凍治療常會引起嚴重的并發癥導致研究中止，因此存在較大的爭議[7]。

本研究中，觀察組的瘢痕疙瘩復發率僅為5.88%，明顯低于以上各類方法，同時也明顯低于對照組，這可能歸因于A型肉毒毒素聯合氟尿嘧啶的具體病理生理學靶向性。瘢痕疙瘩復發潛在的致病因素可能是張力增加，它不僅會過度刺激成纖維細胞增殖和分泌[8]，也會使氟尿嘧啶的后續注射為避免傷口裂開而更加謹慎[9]。為降低復發率，降低手術切口的張力是必要的，A型肉毒毒素會導致化學性肌肉麻痹，注射少量肉毒桿菌毒素可使特定的肌肉暫時癱瘓，同時減少上覆皮膚的張力，在傷口閉合時使用可減少皮膚張力[10]，因此，該研究在瘢痕疙瘩切除關閉切口后即刻聯合給予A型肉毒毒素，也是降低瘢痕疙瘩復發率及預防術后瘢痕加重的重要方法。

本研究對瘢痕疙瘩切除后，應用不同的藥物預防瘢痕疙瘩的方法進行了比較，對治療效果的觀察采用了傳統的溫哥華瘢痕評分作為觀察指標。A型肉毒毒素通過阻斷神經肌肉接頭突觸前膜乙酰膽堿釋放,導致化學去神經作用于改善傷口外觀。氟尿嘧啶是一種抗代謝產物，干擾RNA合成，從而抑制成纖維細胞增殖。兩者的相似特性的協同作用會使術后切口更加美觀，可能是溫哥華瘢痕評分較傳統的激素治療更低的主要原因。本研究還采用了SCAR 量表對兩組術后瘢痕進行評估。SCAR 量表可行性非常突出，量表問題數量不多且可客觀評估，因此臨床醫師可在20 s內完成整個量表的評估，這在臨床實踐中有極大優勢。SCAR 量表的另一優點是它囊括了每個臨床發現的客觀測量，而非普通測量的一致程度。A型肉毒毒素可以抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞增殖，使非增殖期(G1期)成纖維細胞的數量顯著增加，降低瘢痕疙瘩成纖維細胞TGF-β1表達的能力，而TGF-β1被認為是瘢痕疙瘩發病的主要調節因子，與瘢痕組織和纖維化的過度沉積有關[11]。此外，它還具有抑制轉化生長因子TGF-β誘導的I型膠原基因表達的作用，使DNA和RNA合成在包括胸腺嘧啶合成酶的抑制等多個水平上受到影響,增加細胞凋亡。因此兩者的協同作用使觀察組得到了更佳的SCAR 量表評分。SCAR 量表也有一些不足，未能把術后瘢痕與對患者心理影響的線性關系納入其中[12]。因此把患者的滿意度也做出了評價，以彌補量表不足之處，令該研究的結果更為客觀，也更具說服力，由于觀察組術后SCAR 量表及溫哥華瘢痕量表評分更為理想，傷口愈合更加美觀，且兩種藥物均可緩解瘢痕疙瘩術后的瘙癢、疼痛等不適，且可明顯降低術后瘢痕疙瘩復發率，因此最終也得到了觀察組在患者滿意度方面均優于對照組的積極結果，目前國內外未見此類研究方法的報道。

本研究單劑量的氟尿嘧啶較以往的研究應用的量更大，可能導致晚期瘢痕減少膠原合成和瘢痕組織的聚合力減弱，這是一個微妙的平衡，需要進一步研究積累經驗，以調整氟尿嘧啶的劑量，既要避免傷口裂開，又要避免瘢痕擴大，導致瘢痕疙瘩復發。本研究樣本量較少，仍需要更大樣本量的研究來確認結果。

總之，瘢痕疙瘩手術后注射A型肉毒毒素聯合氟尿嘧啶可減輕術后切口瘢痕，提高手術效果，降低復發率，使患者更為滿意，值得臨床推廣。