通心絡對急性冠脈綜合征患者PCI術后炎性反應及血管內皮功能的影響

楊光磊

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是不穩定型心絞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等急性冠狀動脈事件的總稱，其發病機制主要是因為冠狀動脈粥樣斑塊的炎性反應導致斑塊破裂，誘發血栓形成。已有的基礎及臨床研究證實，血管生成素樣蛋白2(Angptl2)及IL-18的異常表達與血管的慢性炎性反應相關，并參與相關代謝性疾病的發生[1,2]。組織型纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)水平，可以反映血管內皮功能及血栓狀態[3]并與動脈粥樣硬化發病密切相關。本研究旨在探討通心絡對急性冠脈綜合癥患者PCI術后Angptl2、IL-18、PAI-1表達水平變化及血管彈性的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 連續選取2017-10至2018-03在我院心內科擬行PCI治療的ACS患者，采用信封法將患者隨機分為對照組和通心絡組。納入標準: 符合美國心臟病協會(American Heart Association，AHA) 和美國心臟病學會( American College of Cardiology，ACC)聯合制定的ACS 診斷標準[4]。排除標準:(1)嚴重肝、腎功能異常或凝血功能異常者；(2)圍術期有明顯消化道出血，30 d內有活動性出血病史或對抗凝藥物存在過敏體質及明顯禁忌；(3)對造影劑過敏者；(4)入院血常規檢查血小板計數<100×109/L或>300×109/L，白細胞計數<4×109/L或>10×109/L；(5)患腫瘤性疾病且預期壽命<3個月者；(6)不能耐受或不同意參加本項研究者。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法 兩組住院期間均給予雙聯抗血小板藥物、低分子肝素、血管緊張素轉換酶抑制藥、鈣離子拮抗藥、β-受體阻滯藥、硝酸酯類藥物等進行常規治療，對照組采用上述治療方法；通心絡組在上述治療基礎上，給予通心絡膠囊2～4粒(石家莊以嶺藥業股份有限公司生產；批準文號：國藥準字Z19980015；規格：0.26 g/粒)，3次/d。住院期間及出院隨訪過程中，定期復查肝功能監測轉氨酶，如有藥物不良反應則及時終止試驗并給予相應治療。

1.3 研究指標

1.3.1 實驗室檢查 治療前及治療12周后清晨取肘正中靜脈血5 ml，EDTA 抗凝，高速離心分離血清并均分為3份，-80 ℃保存。按照試劑盒說明書操作要求，采用ELISA法檢測患者血清Angptl2、IL-18及PAI-1水平。

1.3.2 肱動脈血管內皮舒張功能(FMD)檢測 受試者在安靜狀態下取仰臥位，使用7.5 MHz的超聲探頭( HPsonos2500超聲心動儀)置于肘窩上方，記錄基礎肱動脈二維圖像及其多普勒血流頻譜，然后給袖帶充氣至300 mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)，完全阻斷血流5 min后迅速放氣，記錄放氣后即刻血流頻譜及1 min內肱動脈二維圖像。FMD以百分率表示，計算公式為: FMD(%)=(充血后內徑-基礎內徑)/基礎內徑×100%[5]。

1.3.3 C2檢測 受試者在安靜狀態下取仰臥位，采用美國HDI公司生產的 CVProfilorDo-2020型動脈彈性功能測定儀記錄橈動脈脈搏波舒張壓力曲線。根據修正的人體Windkessel循環模型以及舒張期壓力和脈搏波形的理論公式P(t)=A1e-A2t+A3e-A4tCOS(A5+A6)分析C2[6]。

2 結 果

2.1 臨床基本特征及冠脈造影情況 研究期間累計篩選患者370例，最終入選137例。其中通心絡組68例，對照組69例。兩組患者入院時年齡、性別、危險因素情況(吸煙、高血壓、血脂情況、糖尿病)及PCI相關基線特征(平均病變個數及平均支架長度)，組間比較差異無統計學意義(P>0.05，表1)。臨床隨訪12周過程中，6例失訪(通心絡組4例，對照組2例)。

指標通心絡組(n=68)對照組(n=69)χ2/tP年齡(歲)57.69±11.0955.96± 10.830.9260.992男性(n;%)54(79.41)51(73.91)0.5780.447高血壓(n;%)25(36.76)28(40.58)0.2100.647糖尿病(n;%)13(19.12)12(17.39)0.0680.794吸煙(n;%)33(48.53)35(50.72)0.0660.797高脂血癥(n;%)23(33.82)22(31.88)0.0580.809平均病變個數2.50±0.722.65±0.700.3360.563平均支架長度(mm)34.06±17.2636.53±15.830.5440.462

2.2 治療前后血清Angptl2、PAI-1及IL-18水平的變化 治療前，兩組Angptl2、PAI-1及IL-18組間比較，差異均無統計學意義。治療12周后，與治療前相比，兩組血清Angptl2、PAI-1及IL-18均顯著下降(P<0.05)；通心絡組Angptl2、PAI-1及IL-18水平均低于對照組(P<0.05，表2)。

2.3 治療前后FMD及C2變化 治療前，兩組FMD及C2比較，差異均無統計學意義。治療12周后，兩組FMD及C2水平均較治療前升高，組內比較有統計學差異(P<0.05)；通心絡組FMD及C2水平高于對照組，組間比較差異有統計學(P<0.05，表2)。

指標通心絡組治療前(n=68)治療后(n=64)對照組治療前(n=69)治療后(n=67)Angptl2(ng/L)61.95±10.3127.61±8.55①②60.83±10.0032.30±11.56①IL-18(pg/ml)178.28±12.0075.66±10.22①②180.12±10.4391.81±12.99①PAI-1(μg/L)88.71±8.1126.64±8.00①②83.33±8.7030.92±6.64①FMD(%)4.63±1.298.99±1.12①②4.54±1.016.65±0.95①C2(ml/mmHg×100)4.17±0.816.32±0.70①②4.19±0.845.42±0.91①

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

3 討 論

研究證實，炎性反應與ACS發生密切相關，其中炎性因子對動脈粥樣硬化斑塊脂核的侵蝕與破壞，造成斑塊的不穩定性增加，隨著纖維帽變薄及血管剪切力的改變，出現斑塊破裂及血栓形成[7，8]；而內皮損傷和功能紊亂同樣在這一過程中發揮著重要作用[9]。

Angptl2屬血管生成素樣蛋白家族成員，是一種由493個氨基酸組成的分泌型糖蛋白，大量表達在心臟、脂肪、肺、腎臟和骨骼肌中。Angptl2與血管生成素結構相似，參與了血管生成過程的調節[10]。同時，低氧可以激活Angptl2的表達，Angptl2可以促進血管內皮的功能紊亂，誘導冠狀動脈粥樣硬化和內皮細胞的遷移，從而加速動脈粥樣硬化的進展[11]。IL-18是由活化的巨噬細胞等產生的一種細胞因子[12]，作為一種前炎性因子，可通過多種機制影響大血管和微血管病變的發生。已有研究表明，IL-18具有促進動脈粥樣硬化和易損斑塊形成和發展作用，其與動脈粥樣硬化的形成、發展密切相關[13，14]。本研究發現，通心絡組與對照組在臨床治療前Angptl2及IL-18水平高于治療12周后水平，表明ACS患者入院PCI圍術期處于炎性反應水平高及斑塊不穩定過程；兩組患者經冠心病標準治療后上述炎性反應水平明顯下降，特別是通心絡組Angptl2及IL-18水平亦明顯低于對照組，表明通心絡可有效降低ACS患者PCI術后炎性反應狀態，其相關機制可能與其成分密切相關。通心絡成分中的人參補心益氣的作用，可以改善微循環，特別是人參皂苷可抑制機體的氧化應激反應[15]；冰片通竅; 赤芍活血化瘀，赤芍中的有效成分芍藥苷則具有明顯的抗氧化應激作用[16]。本研究與李大鵬、董彥文及李媛等[17-19]研究結果一致。

動脈粥樣硬化的病理生理過程往往始于血管內皮功能下降及泡沫細胞的形成。其中，內皮功能的紊亂和損傷常常被看作是動脈粥樣硬化的早期標志。PAI-1是纖溶系統的主要抑制因子，因其在部分不穩定性心絞痛及心梗患者中顯著升高而受到關注。研究發現，其水平升高可抑制纖溶活性，影響細胞外基質和纖維蛋白的降解，使血管基底膜增厚，損傷血管內皮細胞，加速血管病變的形成，是血管內皮功能受損及凝血系統異常活化的標志。本研究發現，通心絡組在治療期間其PAI-1水平較治療前有所改善，且水平優于對照組，差異有統計學意義。張曉東等[20]亦通過動物研究提出通心絡具有明顯改善血管內皮功能的作用。

本研究采用了通過肱動脈來評價血管舒張功能的方法。因其與冠脈內給予乙酰膽堿評估冠脈血管內皮功能高度相關，可以作為代替指標反映冠脈內皮功能[21]。當冠脈血管內皮受損時，其分泌功能下降，C2亦隨之下降。因此，FMD及C2常被作為評估冠脈內皮功能的常用指標。本研究結果顯示，通心絡組患者的FMD及C2水平較治療前明顯改善，且通心絡組FMD及C2水平均優于對照組，其機制可能與其成分中全蝎、水蛭、蜈蚣三種成分具有改善血管內皮功能相關[20]。

綜上所述，ACS患者PCI圍術期體內炎性因子水平升高、血管內皮功能降低、彈性減弱。在標準冠心病藥物治療基礎上聯合應用通心絡治療，可控制ACS患者住院期間及隨訪過程中炎性反應程度、改善血管內皮功能及恢復血管彈性，對ACS患者具有積極的保護作用。