菊葉三七致肝小靜脈閉塞病35例臨床分析

趙利珍，卞京京，李燕敏，陸召軍，高修銀

作者單位：1徐州醫科大學研究生學院，江蘇 徐州 221002；2徐州醫科大學公共衛生學院，江蘇 徐州 221004；3徐州醫科大學全科醫學教研室，江蘇 徐州 221004

肝小靜脈閉塞病（hepatic veno-occlusive disease，HVOD）又稱肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS），是由各種原因造成肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內皮細胞水腫、壞死、脫落從而形成微血栓，引起肝內淤血、肝損傷和門靜脈高壓的肝血管性疾病［1］。臨床表現為腹脹、肝臟腫大、腹水、黃疸等。HVOD的病因較多，國內外明顯不同，國外多為造血干細胞移植預處理后，國內多見于服用菊葉三七（土三七）發病。該病臨床表現無特異性、早期容易誤診、無特效治療方法、預后較差，故應引起臨床醫師的關注。

1 資料與方法

1.1 一般資料35例來源于徐州醫科大學附屬醫院2011年6月至2017年6月住院的菊葉三七（土三七）導致肝小靜脈閉塞病病人。臨床資料均征得病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。男25例，女10例，年齡（61±9）歲，年齡范圍為34～73歲，年齡＞50歲的占86%。納入標準：（1）確診：病理提示中央靜脈及小葉下靜脈內膜顯著腫脹，肝竇擴張瘀血明顯，伴肝細胞不同程度腫脹、壞死，紅細胞滲入狄氏間隙，呈典型的出血壞死性改變，可有中央靜脈周圍纖維化；（2）臨床診斷：發病前有明確菊葉三七服藥史；典型三聯征（痛性肝大、黃疸、腹水）；典型影像學改變：肝實質密度減低，延時期肝實質內呈“地圖樣”強化，肝臟密度不均勻減低，肝靜脈顯示不清或不顯影。排除標準：（1）病理結果排除HVOD；（2）合并有病毒性、自身免疫性、代謝性、遺傳性及布加綜合征等其他肝病。

1.2 方法回顧性分析35例HVOD病人的病史、年齡、性別、病因、臨床表現、實驗室和影像學檢查、治療及預后。

1.3 療效評估治愈：肝功能恢復正常，腹水完全消退。好轉：癥狀減輕，肝功能有改善，腹水減少。未愈：癥狀無減輕，肝功能指標無好轉或者惡化，腹水無減少。死亡。

1.4 統計學方法應用SPSS 19.0軟件進行統計學處理，正態分布的計量數據用±s表示，行t檢驗；非正態分布的計量數據用［M（P25，P75）］表示，用非參數秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病人服藥的原因、方法與發病時間服藥原因有：外傷11例，腰椎間盤突出、關節炎等6例，腦梗死5例，糖尿病3例，下肢靜脈血栓形成1例，再生障礙性貧血1例，8例服藥原因不詳。服藥方法有：水煎15例，泡酒7例，吞服4例，9例服藥方法不詳。發病時間：服藥1周左右發病2例，10余天3例，20余天5例，1月余7例，2月余5例，3月余2例，4月余1例，1年3例，2年1例，另6例具體時間不祥。發病時間多在服藥后1個月左右（59%）。

2.2 臨床癥狀與體征臨床表現有腹水（32/35）、腹脹（30/35）、納差（25/35）、乏力（25/35）、肝腫大（23/35）、皮膚鞏膜黃染（17/35）、尿少（15/35）、肝區疼痛（12/35）、下肢水腫（12/35）、脾大（10/35）、胸悶、氣促（6/35），其中3例出現肝性腦病，查體發現2例腹壁靜脈曲張，少數病人伴有發熱、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。

2.3 實驗室檢查入院時查血常規、凝血功能、肝功能、腎功能、腫瘤血清學指標等結果如下。白細胞（WBC）（7.4±3.2）×109/L，范圍為（1.8～15.7）×109/L；血小板（PLT）中位數115×109/L，范圍為（29～400）×109/L；凝血酶原時間（PT）中位數17.2 s，范圍為12.4～29.4 s；丙氨酶氨基轉移酶（ALT）中位數60.0 U/L，范圍為12～1 297 U/L；天冬氨酶氨基轉移酶（AST）中位數78 U/L，范圍為19～1 800 U/L；谷氨酰轉肽酶（GGT）中位數105 U/L，范圍為23～753 U/L；堿性磷酸酶（ALP）中位數132 U/L，范圍為54～867 U/L；血清清蛋白（ALB）（33.0±4.7）g/L，范圍為22.3～43.1 g/L；總膽紅素（TBil）中位數43.8 μmol/L，范圍為6.7～243.8 μmol/L；血肌酐（Scr）中位數76.0 μmol/L，范圍為50～250 μmol/L；血尿素氮（BUN）中位數6.86 mmol/L，范圍為3.13～21.14 mmol/L。

其中19例檢測血清糖類抗原CA125中位數294.40 U/mL，范圍為103.00～4 483.20 U/mL；15例檢測血清鐵蛋白（365.79±251.47）ng/mL，范圍為12.37～1 020.00 ng/mL；17例靜脈血C反應蛋白中位數13.8 mg/L，范圍為4.9～92.1 mg/L。

2.4 影像學檢查35例中，24例本院彩超提示：肝臟腫大18例，肝臟回聲不均，呈“豹紋狀”或“斑片狀”低回聲15例，肝靜脈變細或顯示不清14例，下腔靜脈肝后段受壓變窄11例，臍靜脈、副肝靜脈重新開放3例，膽囊壁水腫、毛糙增厚21例，脾大11例，腹水19例。18例行CT檢查，平掃見肝大、腹水16例，肝實質密度不均勻減低15例；增強掃描見肝實質強化延遲，強化不均，呈彌散性“地圖狀”或“斑片狀”增強區和低灌注區12例（圖1），腹腔積液12例，肝靜脈纖細或顯示不清10例，下腔靜脈肝后段管腔狹窄5例。13例行MRI檢查，12例肝實質強化不均（圖2），11例腹水征，10例肝靜脈纖細或顯示不清，9例下腔靜脈肝后段狹窄。2例行肝靜脈、下腔靜脈造影（DSA），均提示管腔通暢。此外見胸腔積液12例（雙側胸腔積液6例，右側胸腔積液6例），心包積液3例。

圖1 服用菊葉三七病人CT增強掃描肝實質強化不均，呈“斑片狀”強化

圖2 服用菊葉三七病人磁共振掃描肝臟呈彌漫“地圖狀”強化

2.5 治療和預后35例住院天數為3～41 d，中位住院天數17 d。35例入院后均停止服用菊葉三七，10例經抗凝治療，1例行頸靜脈肝內門體分流術（TIPS），1例用糖皮質激素治療，所有病人給予利尿、護肝、退黃、活血化瘀、改善微循環、補充清蛋白、控制感染等綜合治療后，出院時情況為2例治愈、23例好轉、6例自動出院、4例至上級醫院。

2.6 隨訪病人的實驗室指標、腹水穿刺及肝功能分級出院后1周至3年進行電話隨訪，失訪3例，未愈/死亡13例，治愈/好轉19例。對在訪病人的實驗室檢查結果進行分析發現，未愈/死亡組病人PT延長，WBC、Scr、BUN水平較治愈/好轉組升高（P＜0.05），見表1。

表1 隨訪1～3年的服用菊葉三七病人實驗室檢查結果分組比較

23例行腹腔穿刺（另9例未行腹穿因為腹部超聲提示少量腹水或中等量腹水，經利尿等對癥處理，腹水減少、腹脹減輕，也有因病人拒絕腹穿），腹水檢查提示漏出液為主（74%，17/23），2例為滲出液，4例介于滲出液和漏出液之間。

肝功能Child-Pugh分級顯示：治愈/好轉組中，Child-Pugh A級5%（1/19），Child-Pugh B級53%（10/19），Child-Pugh C級42%（8/19）；未愈/死亡組中，Child-Pugh A級0（0/13），Child-Pugh B級23%（3/13），Child-Pugh C級77%（10/13）。

3 討論

菊葉三七又名土三七、景天三七、三七草，為菊科植物的根或全草，有止血、止痛的功效，常用于治療外傷和骨關節疼痛，容易與產自云南的五加科三七（又名參三七）相混淆。過量服用菊葉三七可導致嚴重的HVOD，HVOD正日益引起臨床關注，Wang等［2］進行數據檢索，發現至2015年期間國內報道菊葉三七致HVOD的有767例，菊葉三七致HVOD的概率為66%。

HVOD的發病機制尚不明確，目前多數研究認為，HVOD與菊葉三七所含吡咯烷生物堿（pyrrolizidine alkaloids，PAs）密切相關［3-5］，不飽和PAs會被肝臟細胞色素P450代謝為脫氫吡咯烷生物堿，后者主要影響蛋白質合成和細胞分裂，而谷胱甘肽（GSH）能夠與其反應，起到解毒作用，肝小葉第Ⅲ區的肝竇內皮細胞恰恰缺乏GSH，故該部位最先受損，進一步發展至纖維化，小靜脈管腔狹窄，血流阻力增加，最終引起竇后性門靜脈高壓癥。

本研究顯示男性和中老年人是服用菊葉三七致HVOD的主要高危人群，這可能與中老年人群受教育文化程度有關，對中草藥認識不夠，容易輕信民間土方，男性喜歡茶飲有關。外傷是服用菊葉三七的常見原因，因此臨床上遇到外傷后出現不明原因的急性肝損傷、腹水，均應詳細詢問近期有無服用中草藥史。

本研究死亡組病人的白細胞計數明顯高于治愈/好轉組，可能與死亡組病人繼發腹膜炎、肺部炎癥等有關。凝血功能異常在HVOD的發生發展中起重要作用，動物實驗揭示［6］，菊葉三七對大鼠血液系統的影響是減少血小板數量、抑制血小板聚集、導致凝血時間延長，本研究中死亡組病人較治愈/好轉組病人的PT明顯延長。本研究中死亡組病人Scr、BUN水平均較治愈/好轉組升高，提示合并腎損傷的病人預后欠佳。有研究發現CA125和鐵蛋白升高是HVOD的危險因素［7-8］，在本研究中同樣發現，CA125和血清鐵蛋白水平均為正常參考上限2倍以上，可能為該病早期診斷和干預提供一定價值的參考。另外本研究還發現，腹水性質多數為門脈高壓性腹水，也為診斷該病提供依據；肝功能分級中，治愈/好轉組以Child-Pugh B級為主（53%），未愈/死亡組以Child-Pugh C級居多（77%），肝功能分級為Child-Pugh C級者預后差。

目前國際公認的HVOD診斷標準是Seatile標準和Baltimore標準［9］。由于國內HVOD病因主要以服用PAs植物引起者居多，因此，中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組參照以上標準，制定了南京標準［10］（適用范圍PAs-HVOD），即有明確服用含PAs植物史，且符合以下3項或經過病理確診，同時需排除其他已知病因造成的肝損傷，此3項標準為：（1）腹脹和（或）肝區疼痛、肝大和腹水；（2）血清總膽紅素升高或其他肝功能異常；（3）典型的增強CT或MRI表現。對于實驗室及影像學檢查不典型的疑診病人，建議行肝活檢，有大量腹水者，可采用經頸靜脈肝活組織檢查術（TJLB），從而降低操作相關風險，并可行肝靜脈壓力梯度（HVPG）測定來評估門靜脈壓力。共識意見指出HVOD需注意與布-加綜合征（BCS）、失代償期肝硬化、急性重型肝炎等疾病的鑒別診斷［10］。

HVOD目前尚無特效療法，主要以內科保守治療為主。王軼等［11］在一項單中心回顧性研究中總結了85例HVOD病人不同治療方案的中長期隨訪，結果提示急性期/亞急性期病人應盡早給予抗凝治療。本研究10例抗凝治療的病人中，8例好轉出院，2例至上級醫院治療，出院后隨訪，6例好轉，3例死亡，1例失訪，提示早期抗凝、改善循環治療確有一定療效。糖皮質激素在本病治療中有抗炎、抗纖維化的作用，但存在使感染加重的風險［12］，本研究1例使用激素治療效果不佳。去纖苷（DF）是唯一被證明有效的預防和治療骨髓造血干細胞移植相關HVOD的藥物［13］，但由于DF目前在我國尚未上市，故對HVOD的療效尚不清楚。對于內科治療效果不佳者，在充分評估獲益及風險后，可考慮行TIPS控制頑固性腹水和門靜脈高壓［14］。對于合并肝衰竭內科治療無效的病人，可考慮行肝移植術［10］，但限于組織器官來源短缺，迄今國內尚無HVOD病人行肝移植的研究文獻報道［15］。

由于HVOD病程相對較短，診治困難，尚無特效治療，預后較差。因此，臨床醫生、藥劑師應提高對該病的認識，做好用藥宣教，推動藥物性肝損傷的防治工作，減少菊葉三七導致HVOD的發生［16］。