腦梗死合并亞臨床甲狀腺功能減退病人24 h尿蛋白及血同型半胱氨酸水平分析

腦梗死在老年人中較常見,致死率和致殘率均較高。甲狀腺功能減退(簡稱甲減)病人心腦血管疾病的發(fā)病率較高,和腎病的聯(lián)系也十分密切[1-2]。而亞臨床甲減(亞甲減)和心腦血管疾病及腎病的關(guān)系尚不清楚。亞甲減在成人中發(fā)生率約為4%～10%,在老年人中更高[3]。24 h尿蛋白(24-hour urine protein,24hUP)是早期腎病、微血管病變的標(biāo)志之一。同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。目前，腦梗死病人中關(guān)于亞臨床甲減的研究多考慮和血脂有關(guān),涉及24hUP、Hcy的研究較少,且多未涉及替代治療,因此臨床獲益尚不清楚。本研究探討腦梗死病人亞甲減與24hUP、Hcy的關(guān)系,及左甲狀腺激素替代治療在臨床上是否有獲益,以期對診治此類病人提供指導(dǎo)意見。

1 對象與方法

1.1 對象與分組 入選2011年1月至2017年7月在海南省人民醫(yī)院老年病科住院的200例腦梗死病人,其中男106例,女94例,平均年齡(67.5±7.6)歲。所有病人均經(jīng)頭顱MRI或CT檢查證實(shí)有腦梗死,符合2010年《中國腦血管病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)甲狀腺功能亢進(jìn)癥以及有服用胺碘酮等影響甲狀腺功能藥物者;(2)家族性高同型半胱氨酸血癥病史者;(3)嚴(yán)重高血壓、糖尿病、代謝綜合征、2級以上心力衰竭、急性感染及腫瘤者;(4)嚴(yán)重肝腎功能異常者;(5)其他內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)、血液及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病者;(6)近3個(gè)月內(nèi)使用葉酸、利尿劑、維生素B12者。將入選對象按甲狀腺功能分為4組:對照組40例[腦梗死合并甲狀腺功能正常,即游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)及促甲狀腺激素(TSH)均正常]、輕度亞甲減組60例(FT3、FT4正常,4 mIU/L≤TSH<10 mIU/L)、重度亞甲減組60例(FT3、FT4正常,TSH≥10 mIU/L)、臨床甲減組40例(FT3、FT4降低,TSH≥4 mIU/L)。本研究經(jīng)我院倫理委員會同意批準(zhǔn)。

1.2 方法 病人入院后抽取空腹靜脈血檢測甲狀腺功能(TSH、FT4、FT3)、血糖、總膽固醇(TC)、Hcy、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平,并留尿測24hUP水平。采用全自動生化分析儀測定TC、CRP,放射免疫法測定TSH,ELISA法測定Hcy,免疫比濁法測定24hUP。以上檢測由我院檢驗(yàn)科完成。其中輕度亞甲減組及重度亞甲減組的病人均分別再隨機(jī)分為服藥亞組和未服藥亞組,各亞組均為30例。2個(gè)未服藥亞組采用常規(guī)治療,2個(gè)服藥亞組加用左甲狀腺素片(商品名:優(yōu)甲樂,德國默克公司)治療6個(gè)月。左甲狀腺素片的劑量從12.5μg/d開始,依據(jù)癥狀、體征及甲狀腺功能逐漸調(diào)整劑量,直至TSH恢復(fù)到正常范圍,之后繼續(xù)維持該劑量治療。全部病人每1～2月復(fù)查甲狀腺功能,隨訪6個(gè)月后復(fù)查24hUP、Hcy。

2 結(jié)果

2.1 4組病人一般情況比較 4組病人年齡、性別、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、TC、CRP的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 4組病人24hUP及Hcy水平比較 重度亞甲減組、臨床甲減組的24hUP、Hcy水平均較對照組高(P<0.05)。輕度亞甲減組和對照組相比,24hUP、Hcy差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 4組一般情況比較

表2 4組24 hUP、血Hcy水平比較

注:與對照組比較,*P<0.05

2.3 合并輕、重度亞甲減的腦梗死病人治療前后24hUP、Hcy比較 輕度亞甲減服藥亞組病人治療6個(gè)月后24hUP、Hcy水平同未服藥亞組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。重度亞甲減服藥亞組病人治療6個(gè)月后24 h尿蛋白、Hcy水平較未服藥亞組明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 輕、重度亞甲減病人治療前后24hUP、Hcy水平比較

注:與未服藥亞組比較,*P<0.05

3 討論

成人中亞甲減發(fā)生率約為4%～10%,在老年人中發(fā)生率達(dá)15%～20%[3]。亞甲減可增加冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4],是新的動脈硬化形成的預(yù)測指標(biāo)之一[5]。老年人的心腦血管疾病發(fā)生率增加,腎功能減退。因此,臨床上應(yīng)提高對老年人亞甲減的重視程度。

Hcy是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素[6]。已有研究表明,臨床甲減可增加血Hcy水平[7]。McDermott等[8]的研究表明,血清TSH與Hcy的濃度存在對數(shù)直線關(guān)系,TSH輕微的變化即可導(dǎo)致Hcy較大的變化。本研究結(jié)果提示,腦梗死合并重度亞甲減病人的Hcy高于單純腦梗死病人,提示合并重度亞甲減的腦梗死病人具有較高的Hcy水平。可能的原因包括:(1)亞甲減病人的代謝率減慢,胃酸分泌減少,胃腸吸收功能減弱,故維生素B12及葉酸吸收障礙,導(dǎo)致機(jī)體甲基化反應(yīng)受限,影響蛋氨酸合成,其中間代謝產(chǎn)物Hcy會在體內(nèi)出現(xiàn)積蓄。(2)亞甲減病人的體內(nèi)氧化代謝緩慢,四氫葉酸還原酶活性降低,阻礙甲基化反應(yīng)及蛋氨酸合成,也可導(dǎo)致Hcy升高。本研究結(jié)果亦提示,腦梗死合并重度亞甲減病人予左甲狀腺素替代治療后，Hcy明顯降低,提示當(dāng)TSH≥10 mIU/L時(shí)積極啟動甲狀腺激素替代治療,可能有助于減少急性心腦血管事件的發(fā)生。

24hUP是早期腎病、微血管病變的敏感指標(biāo)之一。本研究表明腦梗死合并重度亞甲減病人的24 hUP較單純腦梗死病人高,予甲狀腺激素替代后24hUP降低,提示重度亞甲減可能加重腦梗死病人的腎損害及微血管病變,及時(shí)干預(yù)可能有助于緩解腎病進(jìn)展。甲狀腺激素對維持腎臟功能具有重要作用。甲狀腺激素不足可引起心輸出量減少、外周血管阻力增加[9],腎內(nèi)血管收縮及腎血流減少,腎小球?yàn)V過率下降[10]。甲狀腺激素缺乏還可導(dǎo)致腎結(jié)構(gòu)變化,如腎小球毛細(xì)血管數(shù)量減少、稀疏,還可導(dǎo)致腎小管功能異常及水電解質(zhì)失衡[11]。此外,甲狀腺激素不足還和血管內(nèi)皮生長因子的減少有關(guān),而該因子具有擴(kuò)張腎血管的作用[12]。

本研究顯示,腦梗死合并輕度亞甲減病人的血Hcy、24hUP水平和對照組無差異,提示輕度亞甲減對腦梗死病人的心腦血管疾病及腎病的影響尚不明顯。故此類病人暫不建議積極予甲狀腺激素干預(yù),只需定期隨訪甲狀腺功能即可。

腦梗死合并重度亞甲減和早期腎損害、心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。因此,臨床上對腦梗死病人應(yīng)積極篩查甲狀腺功能,早期發(fā)現(xiàn)和治療重度亞甲減。但本研究樣本量相對較小、治療時(shí)間相對較短,替代治療的長期療效尚不明確,故有待進(jìn)一步研究。