《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》藥物更新透視*

魏安華，李娟

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030)

心力衰竭(簡稱心衰)是各種原因造成心臟結構和功能的異常改變，使心臟收縮和(或)舒張功能發生障礙，從而引起的一組復雜臨床綜合征。隨著我國人口老齡化加劇，冠心病、高血壓等慢性病的發病率逐年上升，心衰作為心血管疾病的終末階段，其患病率及死亡率一直居高不下。根據《中國心血管病報告 2017》[1]，中國35～74歲人群慢性心衰患病率為0.9%，其中男性0.7%，女性1.0%，北方(1.4%)高于南方(0.5%)，城市(1.1%)高于農村(0.8%)，住院心衰患者病死率為5.3%。與歐美國家相比，我國心衰疾病的防治形勢更為嚴峻，已經成為我國解決心血管疾病所面臨的主要挑戰。

為進一步促進我國心衰診療水平的整體提高，優化醫療資源，最終惠及廣大心衰患者，21 世紀以來，中華醫學會心血管病學分會聯合中華心血管病雜志編輯委員會陸續發布、更新了5份心衰診治指南或共識性文件。2018年10月12日，在第二十九屆長城國際心臟病學會議上，正式發布《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018》[2](簡稱新指南)。與2014年版指南[3]相比，新指南結合歐美指南推薦和中國循證證據，在心衰的分類、診斷、治療、預后、管理等各方面均進行了更新，內容更符合中國國情和臨床實踐需求。筆者重點分析新指南中治療藥物的更新，以期為臨床藥師及其他醫務工作者提供參考。

1 新指南的中國特色

新指南的中國特色主要體現在：①引用中國心衰研究的相關證據，涉及中文文獻35篇，占總文獻量的21%；②響應我國醫藥衛生體制改革分級診療的趨勢，重點強調心衰的綜合團隊管理；③考慮我國地理特點，如高原地區幅員遼闊，人口眾多，加入高原心臟病；④針對我國老齡化現狀，強調老年心衰患者診斷和治療的特殊性；⑤聚焦我國新的計劃生育政策，單獨介紹心衰合并妊娠患者的現狀和診治流程；⑥充分考慮我國不同地區醫療資源的差異和地高辛的使用現狀，對地高辛維持Ⅱa推薦。

2 新指南更新要點

新指南的更新要點見表1。

表1 新指南更新要點匯總

3 新指南治療藥物更新重點

3.1推薦使用ARNI 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)是人體重要的體液調節系統，其過度激活可引起心肌肥厚、心肌細胞凋亡、間質纖維化，導致心室重構，在心衰的病理生理機制中扮演重要角色，因此，抑制RAAS的過度激活已成為心衰治療的基石[1,4]。目前臨床應用的RAAS抑制藥包括血管緊張素轉化酶抑制藥(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥(angiotensin receptor blocker，ARB)和醛固酮受體拮抗藥(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)，均已證實能降低心衰患者的住院率和死亡率，改善預后[4]。而ARNI作為一種全新作用機制的心衰治療藥物，能同時拮抗血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶(一種中性內肽酶，可降解幾種內源性血管活性肽，包括腦鈉肽、緩激肽和腎上腺髓質素)，雙重抑制RAAS系統。因此，理論上ARNI能更好地對抗神經內分泌過度激活導致的血管收縮、鈉潴留和心肌重構，表現更優的心衰治療作用[5]。

沙庫巴曲纈沙坦鈉(Entresto，LCZ696)是ARNI的代表藥物，由諾華制藥公司研發，分別于2015年7月和11月，被美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，2017年7月在中國上市，商品名為諾欣妥，適應證為用于HFrEF患者的治療。其中，PARADIGM-HF[6]臨床試驗直接推動沙庫巴曲纈沙坦鈉上市，該研究為多中心、隨機、雙盲對照試驗，納入心功能紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)分級為Ⅱ～Ⅳ級、LVEF<40%(在試驗 1 年后被修改為≤35%)的HFrEF患者8442例，在接受穩定劑量的β受體阻斷藥和ACEI(或ARB)至少4周后，隨機接受沙庫巴曲纈沙坦鈉或依那普利治療，中位隨訪時間27個月，結果顯示沙庫巴曲纈沙坦鈉組主要終點事件(心源性死亡和因心衰住院)發生率為 21.8%，顯著低于依那普利組的26.5%，風險降低20%，心源性猝死減少20%。該研究明確沙庫巴曲纈沙坦在心衰治療中的獲益，上市后臨床實踐即真實世界中的應用情況對于進一步評估其臨床獲益與風險具有更重要的意義。近年來，沙庫巴曲纈沙坦鈉的真實世界研究正在迅速開展。加拿大開展的PARASAIL研究，共納入HFrEF患者302例，結果顯示沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善心衰患者的癥狀[7]。德國一項非干預性、回顧性數據庫研究分析1643例心衰患者服用沙庫巴曲纈沙坦治療1年后臨床特征的改變情況，該結果與PARADIGM-HF研究的結論一致[8]。因此，基于臨床試驗和真實世界研究的循證證據，各國心衰指南對ARNI均進行了積極推薦[9-10]，具體見表2。

新指南提醒服用ACEI/ARB的患者，轉為ARNI治療前血壓需穩定，并應停用ACEI 36 h，因腦啡肽酶抑制藥和ACEI聯用會明顯增加血管性水腫的發生風險。在未使用ACEI或ARB的有癥狀HFrEF患者中，如血壓能夠耐受，首選ARNI也有效，但缺乏循證醫學證據支持，因此從藥物安全性考慮，臨床應用需審慎[2]。其不良反應方面，低血壓的發生率增加，血管性水腫發生率無明顯差異，其他不良反應發生率相對較低。鑒于該藥上市時間較短，需進一步完善針對其療效及安全性的上市后評價，尤其是在中國人群的臨床實踐信息。

3.2維持地高辛的推薦級別 地高辛屬于洋地黃類正性肌力藥物，臨床應用廣泛，歷史悠久，是目前唯一不增加慢性心衰患者遠期死亡率的口服正性肌力藥[4]。機制包括：①抑制心肌細胞膜Na+/K+-ATP酶，使細胞內Na+水平升高，促進Na+-Ca2+交換，提高細胞內Ca2+水平，發揮正性肌力作用；②抑制副交感傳入神經的Na+/K+-ATP酶，增強副交感神經活性，降低交感神經興奮性，減慢房室傳導，減慢心房顫動患者的心室率；③抑制腎臟的 Na+/K+-ATP 酶，使腎臟分泌腎素減少[4]。

地高辛主要經小腸吸收，2～3 h血清濃度達高峰，4～8 h達最大效應，85%經腎臟清除，半衰期為36 h，連續口服相同劑量經5個半衰期(約7 d)后血清濃度可達穩態。早期的臨床試驗(PROVED[11]和RADIANCE[12]試驗)結果顯示：輕、中度心衰患者能從地高辛治療中獲益，停用地高辛可導致血流動力學和臨床癥狀惡化，患者活動耐力下降。DIG研究進一步對6800例有心衰癥狀且LVEF<45%的患者進行平均37個月的隨訪，在應用利尿藥和ACEI 基礎上加用地高辛，平均0.25 mg·d-1，結果顯示地高辛不能降低心衰患者的死亡率，但可降低由于心衰惡化所致的住院風險[13]。近期ARISTOTLE研究[14]顯示，無論是否伴心衰，心房顫動患者服用地高辛后，死亡風險與血清地高辛濃度獨立相關，濃度≥1.2 μg·L-1的患者死亡風險最高。因此，2016年歐洲心臟病學會(ESC)心衰指南中將其降為Ⅱb推薦[9]。新指南推薦應用于經利尿藥、ACEI/ARB/ARNI、β受體阻斷藥和MRA治療后，仍持續有癥狀的HFrEF患者，考慮到我國不同地區醫療資源的顯著差異和地高辛使用現狀，仍按照我國2014年版心衰指南[3]，對地高辛維持II a推薦[2]。同時，考慮到該藥不良反應常出現于地高辛血藥濃度>2.0 μg·L-1，合并有低鉀血癥、低鎂血癥、心肌缺血、甲狀腺功能減低等疾病的患者，新指南同時強調應使用小劑量和監測地高辛血藥濃度，使之維持0.5～0.9 μg·L-1[2]。

3.3調整β受體阻斷藥和MRA的劑量范圍 交感神經興奮性增強是心衰時機體的重要適應機制之一，可引起心率加快、心肌收縮力加強、房室傳導加速。持續、過度的交感神經系統激活對心臟、腎臟和血管功能會產生不利影響，使慢性心衰患者的心肌β受體下調和功能受損，β受體阻斷藥治療可恢復β受體的正常功能，使之上調，發揮改善內源性心肌功能的“生物學效應”，延緩或逆轉心肌重構[4]。目前大量臨床試驗已證實HFrEF患者長期應用β受體阻斷藥(琥珀酸美托洛爾、比索洛爾及卡維地洛)，能改善癥狀和生活質量，降低死亡、住院和猝死風險[2，15]。2017年一項比較中國與歐洲國家、美國、日本等國家心衰治療的臨床研究結果提示，中國心衰注冊研究中患者β受體阻斷藥使用率僅為25.6%，明顯低于歐洲(46.5%)、美國(57%)和日本(29%)[16]。因此，針對我國心衰患者β受體阻斷藥使用率和達標率仍較低的現狀，新指南強調β受體阻斷藥應逐漸達到指南推薦的目標劑量或最大耐受劑量，并將靜息心率降至60次·min-1左右的劑量作為目標劑量或最大耐受劑量，以利于臨床推行。同時，新指南對β受體阻斷藥和MRA的初始和目標劑量的推薦均進行了更新，具體見表3。

表2 各國心衰指南對于ARNI的推薦要點

表3 2014年版指南和新指南對于β受體阻斷藥和MRA的劑量推薦

Tab.3RecommendeddosagesofbetareceptorblockersandMRAinthe2014andnewguidelines

藥物2014年版指南初始劑量目標劑量β受體阻斷藥 琥珀酸美托洛爾11.875～23.75 mg,qd142.5～190.0 mg,qd 比索洛爾1.25 mg,qd10 mg,qd 卡維地洛3.125～6.25 mg,bid25～50 mg,bid 酒石酸美托洛爾6.25 mg,bid或tid50 mg,bid或tidMRA 螺內酯10～20 mg,qd20 mg,qd 依普利酮12.5 mg,qd25～50 mg,qd藥物新指南初始劑量目標劑量β受體阻斷藥 琥珀酸美托洛爾11.875～23.75 mg,qd190 mg,qd 比索洛爾1.25 mg,qd10 mg,qd 卡維地洛3.125,bid25 mg,bid 酒石酸美托洛爾6.25 mg,bid或tid50 mg,bid或tidMRA 螺內酯10～20 mg,qd20～40 mg,qd 依普利酮25 mg,qd50 mg,qd

3.4新增中醫中藥的治療推薦 2014年版中國心衰指南[3]對傳統中醫中藥的治療應用推薦存在爭議，將其納入“有爭議、正在研究或療效尚不能肯定的藥物”板塊。而新指南[2]結合近年來的隨機、雙盲、多中心臨床試驗對中醫藥治療作出了推薦：一項多中心、隨機、安慰藥對照試驗表明，在標準治療基礎上聯合應用中藥芪藶強心膠囊，可顯著降低慢性心衰患者的氨基末端腦鈉肽前體水平，改善次要評價指標，包括 NYHA心功能分級和心血管復合終點事件(死亡、心臟驟停行心肺復蘇、因心衰入院、心衰惡化需要靜脈用藥、心衰惡化患者放棄治療)及6 min 步行距離以及明尼蘇達生活質量[17]。新指南同時強調中西醫結合治療需注意潛在的中西藥間相互作用導致的不良反應。期待將來中醫藥開展更多以病死率為主要終點的研究，以提供令人信服的臨床證據，推動中醫藥的推廣和發展。

4 結束語

新指南的制定和發布是所有中國醫藥工作者努力的成果，匯聚了國內外最新的循證證據，突出了中國特色，符合中國國情和臨床實踐的需求。整體上，新指南強調心衰的預防和綜合管理；藥物治療上，新指南基于新證據推薦新藥，調整藥物推薦內容和等級，有利于促進心衰規范化診療的發展，提高我國心衰整體防治水平。