托吡酯治療兒童青少年躁狂癥的療效和安全性*

鄭亞麗，張鵬，傅正闖，俞鍇，任建娟

(浙江蕭山醫院精神衛生中心，杭州 311200)

兒童青少年躁狂癥的提出由來已久，但直到近20年該疾病的診斷和治療才受到關注[1]。研究發現，兒童期或青少年期起病的躁狂癥患者，如得不到及時治療，會導致疾病反復發作、慢性化，更容易在成年期出現人格改變和社會功能受損[2-3]。傳統心境穩定藥由于各種不良反應影響治療的依從性，因此尋找新的藥物治療兒童青少年躁狂癥很有意義[4]。目前國內對兒童青少年躁狂癥的研究相對匱乏，抗癲藥物托吡酯是一種新型的心境穩定藥[5]，其治療成人躁狂發作療效與和傳統心境穩定藥相當[6]。2015年3月—2018年3月，筆者觀察了托吡酯治療兒童青少年躁狂發作的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 按前瞻性、平行對照、隨機、開放、單中心臨床研究方法設計。選取我院收治的兒童和青少年首次躁狂發作患兒97例。納入標準：①符合首次躁狂發作的診斷標準《國際疾病分類》第10次修訂本(International Classification of Disease 10th Revision，ICD-10)，由主治醫師以上醫生確診；②楊氏躁狂評定量表(Young manic rating scale，YMRS) ≥20分；③入組前未曾服用抗精神病藥物、心境穩定藥、抗抑郁藥等精神藥物；④年齡6～17歲，男女不限；⑤漢族；⑥患者監護人同意患者參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：①ICD-10其他精神障礙；②合并嚴重或不穩定的軀體疾病(包括心腦血管疾病及肝腎等重大疾病史)。脫落標準：①對托吡酯和(或)丙戊酸鈉緩釋片出現嚴重不良反應者；②聯用本研究不允許的藥物；③出現重性抑郁發作。共有97例患者入組，脫落19例(脫落率為19.59%)。其中完成研究的治療組40例，脫落9例(18.37%)，完成研究的對照組38例，脫落10例(脫落率20.83%)。治療組中男23例，女17例，年齡8～17歲，平均(12.90±2.99)歲，受教育年限2～12年，平均(7.80±2.69)年，病程30～50 d，平均(39.03±6.23) d；對照組中男24例，女14例，年齡10～17歲，平均(13.32±2.14)歲，受教育年限4～12年，平均(8.21±2.51)年，病程30～45 d，平均(37.79±4.19) d。兩組患者在年齡、性別、教育水平、平均病程等方面均差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經過我院倫理委員會審核批準。

1.2治療方法 治療組給予托吡酯(西安楊森制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20020555，規格：25 mg)，起始劑量0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，每周增加0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，根據病情及耐受性調整劑量為100～400 mg·d-1，bid，治療12周，平均劑量(211.25±67.21) mg·d-1。對照組給予丙戊酸鈉緩釋片(杭州賽諾菲安萬特制藥公司，批準文號：國藥準字H19150020，規格：0.50 g)，起始劑量10～15 mg·kg-1·d-1，每周增加15～30 mg·kg-1·d-1，根據病情及耐受性調整劑量為1000～2000 mg·d-1，bid，po，治療12周，平均劑量(1171.05±240.39) mg·d-1。如果患者出現嚴重睡眠障礙，可短期使用苯二氮類藥物如勞拉西泮1 mg、阿普唑侖片0.4～0.8 mg改善睡眠。2組患者均治療12周。

1.3觀察指標 分別于治療前及治療后2，4，8和12周檢查血壓、脈搏、呼吸、體質量，監測血常規、肝功能和心電圖。由臨床醫師對患者治療前及治療后2，4，8，12周末進行YMRS、臨床總體印象量表(clinical global impression,CGI)和治療不良反應量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評分并記錄在冊。

1.4療效判定標準 ①療效評定，YMRS減分率=[(基線YMRS總分-治療后YMRS總分)/ 基線YMRS總分]×100%。療效標準，有效：YMRS減分率≥50%，無效：減分率<50%。②不良反應評定，TESS量表評分≥2分視為不良反應。不良反應發生率(%)=(不良反應例數/總例數)×100%。

2 結果

2.1兩組療效 治療組和對照組有效率分別為80.00%和78.95%，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2兩組患者治療前后YMRS評分比較 與治療前YMRS評分比較，兩組患者治療后第2，4，8，12周末YMRS評分均下降(均P<0.05)；兩組YMRS評分治療后第2，4，8，12周末比較，均差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后臨床有效情況比較

表2 兩組患者治療前后YMRS量表評分比較

組別例數基線第2周第4周第8周第12周對照組3829.66±5.6415.84±6.95?112.89±7.58?19.34±6.31?18.16±6.09?1治療組4031.03±5.5116.45±7.59?113.30±7.78?19.60±6.65?17.98±6.07?1

與本組基線時比較，*1P<0.05

Compared with baseline of the same group，*1P<0.05

2.3兩組治療前后體質量、體質量指數比較 兩組患者治療前的體質量、體質量指數差異無統計學意義。治療12周末，治療組患者的體質量、體質量指數均下降，與治療前差異有統計學意義(P<0.05)；對照組患者的體質量、體質量指數升高，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療組體質量、體質量指數均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后體質量及體質量指數比較

組別與時間例數體質量/kg體質量指數/[kg·(m2)-1]對照組38 治療前47.61±12.2518.75±1.03 治療12周50.97±11.98?120.86±0.92?1治療組40 治療前45.43±13.4618.80±1.12 治療12周42.70±12.21?1?216.81±1.08?1?2

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組相同時間比較，*2P<0.05

Compared with the same group before treatment,*1P<0.05；compared with control group at same time,*2P<0.05

2.4兩組患者用藥安全性比較 用藥期間，治療組嗜睡、肝功能改變(轉氨酶升高)發生率均低于對照組(P<0.05)。見表4。

3 討論

躁狂癥是精神科發病率較高的一種疾病。流行病學及臨床研究表明，躁狂癥的高峰期多見于青少年，在兒童中也時有發生[7]。與成人比較，兒童青少年躁狂發作的癥狀復雜且不典型，更多的表現為性格改變、品行障礙、抽動和強迫癥狀等[8]。兒童或青少年躁狂發作更易慢性化，臨床治愈率、有效率更低，復發率更高，遠期預后與成人接近或更差[3]。目前常采用丙戊酸鈉、鋰鹽和非典型抗精神病藥物治療兒童和青少年情感性精神障礙[9]。但仍有50%或更多的患者對上述藥物治療效果不理想[10-11]。丙戊酸鈉作為非精神病性急性躁狂發作的首選藥物，可顯著抑制患者躁狂癥狀[6]。但因其容易出現胃腸道反應、體質量增加、共濟失調等不良反應而影響藥物治療的依從性，此外，一些典型躁狂發作的患者對丙戊酸鈉不夠敏感，影響該藥的總體療效[12]。托吡酯是一種新型的廣譜抗癲藥，早期研究顯示托吡酯可作為心境穩定劑，用于急性躁狂癥的治療[13-15]。托吡酯常用于兒童青少年癲的治療[16]，在兒童及青少年急性躁狂癥方面應用甚少。

本研究對兒童青少年首次躁狂發作分別采用托吡酯與丙戊酸鈉緩釋片治療。經過12周的臨床試驗，結果發現，托吡酯和丙戊酸鈉緩釋片有效率差異無統計學意義(P>0.05)，說明兩者均能有效治療兒童青少年躁狂發作。托吡酯和丙戊酸鈉緩釋片一樣，在治療第2周末YMRS評分即顯著降低，說明兩種藥物在第2周時就明顯起效，臨床癥狀在早期得到改善。托吡酯治療躁狂癥的作用機制尚不完全清楚，目前一致認為與以下幾點有關[17-18]：① 通過阻斷電壓依賴型Na+通道，限制神經沖動的持續發放；②作用于氨基丁酸受體，通過引導氯離子內流進入神經元，提高抑制性神經元γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)活性，增強氨基丁酸介導的神經抑制作用。③作用于谷氨酸受體亞型進而阻斷谷氨酸的神經介導作用，而對N-甲基-D-天冬氨酸受體亞型活性無明顯影響，同時能抑制某些碳酸酐酶的同工酶。

托吡酯治療12周后，患者體質量及體質量指數均有一定程度下降，而丙戊酸鈉緩釋片組的體質量及體質量指數上升，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。這與之前的研究結果相一致[19-22]。亦有研究顯示，托吡酯對丙戊酸鈉或某些非典型抗精神病藥物引起的體質量增加有減輕體質量的作用，同時對患者的血糖和血壓也有控制作用[22-24]。在治療過程中，托吡酯的不良反應主要有頭昏、頭痛、嗜睡、惡心嘔吐、厭食、共濟失調、心電圖改變，這與大多數報道一致。而托吡酯嗜睡、肝功能改變發生率遠低于丙戊酸鈉緩釋片(P<0.05)。說明托吡酯安全性更高，不過由于樣本量及隨訪時間的問題，其遠期安全性仍待觀察。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較

綜上所述，托吡酯治療兒童和青少年急性躁狂發作的療效與丙戊酸鈉緩釋片相當，能夠明顯降低患者YMRS評分，并且不良反應發生率低，且有減輕體質量的作用，值得在臨床推廣應用。