參苓白術散聯合美沙拉嗪對潰瘍性結腸炎兒童和青少年炎癥因子與免疫功能的影響

錢衛珍，張衛峰

(浙江省臨海市中醫院肛腸科，臨海 317000)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是慢性非特異性炎癥疾病，其臨床表現為腹瀉、腹痛、膿血便及里急后重，多發于直腸、結腸黏膜或黏膜下層，易遷延反復，可發生癌變，已被世界衛生組織(WHO)列入難治疾病[1]。其中小兒患者多發于青春與學齡期。目前，臨床研究發現UC發病機制可能與環境、腸道共生菌、遺傳、黏膜免疫、炎癥反應等一種或多種因素有關，腸道黏膜免疫平衡破壞，腸道免疫亢奮致使黏膜受損，早期正確治療對少兒預后尤為重要[2]。美沙拉嗪作為治療UC的首選藥物之一，短期療效明顯，緩解率高，但存在不良反應多、治愈難度大、長期服用毒副作用大等缺陷[3]。中醫學認為UC屬于“泄瀉”“痢疾”“腸癖”等范疇，因脾虛濕困，濕熱蘊結，腸道氣血瘀滯，化腐成膿所致[4-5]。近年來，參苓白術散已被廣泛應用于臨床UC患者的治療，取得顯著效果，但對于作用機制的研究鮮有報道。2014年3月—2017年8月，筆者采用參苓白術散聯合美沙拉嗪治療兒童和青少年UC，取得顯著效果，并探究其對炎癥因子、T細胞亞群、免疫球蛋白影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 潰瘍性結腸炎少兒62例 ，均進行小兒結腸鏡檢查，按數字表法隨機分為對照組與治療組，各31例。對照組男19例，女12例；年齡7～17歲，平均年齡(11.12±2.17)歲，病程(1.58±1.78)年；病情程度：輕度13例，中度18例；病變部位：左半結腸型12例，直乙狀結腸型11例，廣泛型8例。治療組男20例，女11例；年齡7～16歲，平均年齡(11.16±2.25)歲；病程(1.64±1.82)年；病情程度：輕度13例，中度18例；病變部位：左半結腸型11例，直乙狀結腸型12例，廣泛型8例。兩組基線資料差異無統計學意義(P<0.05)，有可比性。

1.2診斷標準 西醫診斷依據《潰瘍性結腸炎中西醫結合診療指南(草案)》[6]診斷，①臨床表現：持續或反復發作腹痛、黏液膿血便、腹瀉、里急后重與不同程度全身癥狀；伴有關節、肝、膽、皮膚或口等腸外反應。②結腸鏡檢查：病變多發于黏膜層或黏膜下層，呈連續性與彌散性分布；腸黏膜血管模糊、充血、出血、紊亂、水腫、易脆、膿狀分泌物附著；病變邊緣明顯可見彌散性潰瘍、多發性潰瘍或糜爛；③活動期：固有膜內存在彌漫性中性粒細胞、嗜酸性粒細胞以及慢性炎癥細胞浸潤；腺體杯狀細胞減少，腺上皮細胞增生；可見隱窩炎，特別是上皮細胞間隱窩炎，甚至隱窩膿腫；潰瘍已形成肉芽組織增生，腸黏膜表層出現糜爛。

中醫診斷依據《中醫病癥診斷療效標準》[7]，主癥：①食少納差；②食后腹脹；③腹瀉便溏；④脈弱或沉細；⑤腰酸膝軟；⑥腹隱痛，喜按。次癥：①肢體倦怠；②神疲懶言；③形寒肢冷；④舌質淡胖或舌有齒痕。

1.3納入標準與排除標準 納入標準：①符合UC西醫診斷標準與中醫診斷標準；②病情嚴重程度[8]為輕度(每天腹瀉4次以下，便血或有或無，全身癥狀表現輕或無)或中度患者(每天腹瀉4～6次，全身癥狀輕微變化但不明顯)；③年齡在7～18歲之間的少兒；④臨床資料齊全，確診后未進行任何治療；⑤就診后已停止其他治療超過2周；⑥少兒及其家屬自愿參與本次研究，積極配合醫囑治療，簽署知情同意書。排除標準：①存在嚴重過敏史，或對本次研究藥物過敏少兒；②重度UC、缺血性結腸炎、腸結核、阿米巴痢疾或細菌性痢疾患者；③出現腸穿孔、結腸癌、局部狹窄、腸梗阻等嚴重并發癥少兒；④伴嚴重凝血功能障礙、其他免疫性疾病、心肝腎功能疾病者。

1.4治療方法 兩組少兒均給予一般臨床治療，腹瀉頻繁或納差少兒給予營養支持與維持水電解質平衡治療，明確合并腸道感染時給予阿莫西林克拉維酸鉀口服治療，出現出血時進行止血治療，依據少兒貧血程度可給予輸血治療。對照組在一般臨床治療基礎上口服美沙拉嗪(葵花藥業集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，批準文號：國藥準字H19980149)每次20 mg·kg-1，每天4次。治療組在對照組基礎上溫水送服參苓白術散(云南騰藥制藥股份有效公司，批準文號：國藥準字Z53020280，規格：每袋6.0 g)，每次6.0 g，每天3次。兩組療程均為2個月。

1.6療效判定標準 兩組少兒治療2個月后根據中醫證候積分進行療效評價，分為痊愈、顯效、有效、無效。其中，痊愈：臨床癥狀消失，中醫證候積分好轉≥95%，結腸鏡檢查腸黏膜恢復正常或病變轉變為瘢痕；顯效：臨床癥狀顯著改善，中醫證候積分好轉>70%～<95%；有效：臨床癥狀好轉，中醫證候積分好轉≥30%～<70%；無效：臨床癥狀無好轉跡象或加重，中醫證候積分好轉<30%，結腸鏡檢查無改善[9]。 總有效率(%)=(治愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1兩組治療前后炎癥因子比較兩組治療后炎癥因子IL-6、TNF-α、IL-17水平均明顯降低，IL-10水平明顯升高(P<0.05)；治療后，治療組IL-6、TNF-α、IL-17水平明顯低于對照組，IL-10水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.3兩組治療前后免疫球蛋白水平比較 與治療前比較，治療后兩組免疫球蛋白IgA、IgM、IgG水平均明顯降低(P<0.05)；且治療組IgA、IgM水平下降程度明顯大于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組治療前后中醫證候評分比較 治療后，兩組腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重積分及總積分均明顯的低于治療前(P<0.05)；治療后，治療組少兒腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重積分及總積分均顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5兩組療效比較 治療組和對照組治療有效率分別為93.55%，74.19%，治療組有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

2.6兩組不良反應及復發率比較 兩組少兒均未出現嚴重不良反應，對照組有2例出現輕微嘔吐癥狀，治療后恢復；治療組有1例復發，復發率為3.23%，對照組有6例復發，復發率為19.35%，差異有統計學意義(χ2=4.026 0，P<0.05)。

表1 兩組少兒治療前后炎癥因子比較

組別與時間IL-6IL-10TNF-α(ng·L-1)IL-17/(pg·mL-1)對照組 治療前53.61±5.1335.05±7.3151.13±8.42356.52±47.96 治療后30.65±2.92?154.30±3.76?134.27±4.56?1257.26±13.31?1治療組 治療前54.03±4.9634.78±6.8350.86±8.17361.73±50.14 治療后21.34±3.17?1?263.11±4.94?1?223.15±3.15?1?2198.69±12.58?1?2

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組治療后比較，*2P<0.05

Compared with the same group before treatment,*1P<0.05；compared with control group after treatment,*2P<0.05.

表2 兩組少兒治療前后T細胞亞群比較

組別與時間CD+3CD+4CD+8CD+4/CD+8對照組 治療前66.65±5.0332.06±2.1235.42±4.031.12±0.38 治療后62.16±3.48?134.95±2.73?129.87±3.61?11.40±0.46?1治療組 治療前66.77±4.9732.15±2.3035.37±3.971.14±0.41 治療后59.01±3.23?1?239.17±2.56?1?224.15±3.69?1?21.69±0.53?1?2

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組治療后比較，*2P<0.05

Compared with the same group before treatment,*1P<0.05；compared with control group after treatment,*2P<0.05

表3 兩組少兒治療前后免疫球蛋白比較

Tab.3Comparisonofimmunoglobulinbetweentwogroupsofchildrenandadolescentsbeforeandaftertreatment

組別與時間IgAIgMIgG對照組 治療前2.83±1.112.03±1.0216.77±0.98 治療后1.73±0.89?11.49±0.70?111.31±1.12?1治療組 治療前2.87±1.152.05±1.0516.83±1.04 治療后1.35±0.86?1?21.21±0.66?1?211.04±0.83?1

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組治療后比較，*2P<0.05

Compared with the same group before treatment,*1P<0.05；compared with control group after treatment,*2P<0.05

3 討論

UC已成為全球性疾病，近年來小兒UC的發病率呈上升趨勢，其臨床表現呈現多樣性，病程遷延難愈，嚴重影響少兒生理、心理功能以及健康安全成長[10]。美沙拉嗪是UC治療的首選藥物之一，短期效果顯著，但長期服用不良反應多及毒副作用大。參苓白術散源于《太平惠民和劑局方》，由人參、白術、陳皮、山藥、薏苡仁、茯苓、甘草、桔梗等中藥組成，具有益氣健脾、滲濕止瀉的功效，脾氣健運，濕邪得除，而諸癥自除[11]。目前，臨床已廣泛應用參苓白術散治療小兒UC。李姿慧等[12]通過動物實驗研究發現炎癥細胞因子IL-6 、TNF-α、IL-8等水平升高，能促使腸過度炎癥反應，使得腸道組織受損；參苓白術散可改善UC大鼠結腸組織NF-κB p65蛋白表達，降低血清IL-6 、TNF-α、IL-8水平，從而有助于腸黏膜修復。本研究進一步觀察參苓白術散對小兒UC的T細胞因子、免疫球蛋白水平、炎癥因子水平影響，結果發現其能夠平衡T細胞數量，降低免疫球蛋白水平，降低炎癥因子水平，提升腸道黏膜的免疫功能，促進潰瘍愈合。

表4 兩組少兒治療前后中醫證候評分比較

Tab.4ComparisonofTCMsyndromescoresbetweentwogroupsofchildrenandadolescentsbeforeandaftertreatment

分，

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組治療后比較，*2P<0.05

Compared with the same group before treatment,*1P<0.05；compared with control group after treatment,*2P<0.05.

表5 兩組少兒治療后有效率比較

Tab.5Comparisonofeffectiveratebetweentwogroupsofchildrenandadolescentsaftertreatment

n=31

與對照組比較，χ2=4.2923，*1P<0.05

Compared with control group,χ2=4.2923，*1P<0.05

機體免疫功能異常引發病情加重過程中，抗炎因子及促炎因子水平失衡(調節作用失衡)是導致腸道炎癥發生發展與腸道黏膜損傷的重要原因，也是UC病情發展的重要因素[16]。IL-6、IL-17與TNF-α作為促炎因子，可激活單核巨噬細胞、中性粒細胞等使得炎性遞質釋放，誘導腸道黏膜受損；而IL-10作為重要抗炎因子，能夠抑制巨噬細胞、中性粒細胞與單核細胞的生成，有效抑制病灶部位炎癥因子的聚集，可多方面起到保護腸道黏膜的作用[17]。本研究表明，UC少兒抗炎因子IL-10低表達，促炎因子IL-6、IL-17與TNF-α高表達。參苓白術散聯合美沙拉嗪治療更有助于提升抗炎因子IL-10水平，降低促炎因子IL-6、TNF-α、IL-17水平；并且顯著改善中醫證候積分，提高治療有效率。主要因為參苓白術散中黨參、茯苓、桔梗等中藥含有黨參多糖、茯苓多糖、桔梗皂苷等有效成分，具有調節炎癥因子IL-6、IL-10、IL-17、TNF-α水平等作用，平衡抗炎因子及促炎因子水平，緩解腸道炎癥反應，促進腸黏膜修復以及潰瘍愈合，從而提高臨床療效。

綜上所述，參苓白術散聯合美沙拉嗪有利于調節UC少兒炎癥因子水平，降低炎癥反應，平衡T細胞數量，降低免疫球蛋白水平，提升腸道黏膜的免疫功能，促進腸黏膜修復及潰瘍愈合，改善中醫證候，提高臨床療效，值得臨床應用。