重癥早產(chǎn)兒治療的藥學(xué)監(jiān)護

林瑩，何心

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室，常州 213000；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，南京 210008)

隨著新生兒重癥監(jiān)護技術(shù)的迅速發(fā)展，越來越多的早產(chǎn)兒和極低出生體質(zhì)量兒得以存活，支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)、先天性甲狀腺功能減退(甲減)等發(fā)病率也隨之增高，有關(guān)BPD糖皮質(zhì)激素的使用、動脈導(dǎo)管未閉的藥物治療等問題已成為目前的研究熱點。筆者對1例早產(chǎn)兒甲減伴PDA、 BPD的用藥方案進(jìn)行分析，探討早產(chǎn)兒PDA用藥關(guān)閉指征，糖皮質(zhì)激素防治BPD及先天性甲減治療分析，并提出監(jiān)護要點。

1 病例概況

患兒，女，體質(zhì)量1.09 kg，患兒系G3P2，母孕28周+1，因“母親慢性高血壓合并子前期”剖宮產(chǎn)娩出。

羊水清，臍帶無繞頸。新生兒Apgar評分1 min 6分，5 min7分。患兒出生后不久即出現(xiàn)氣促、呻吟，伴發(fā)紺，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予吸氧對癥治療，好轉(zhuǎn)不明顯，2017年10月25日(生后1 h)轉(zhuǎn)入南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房(neonatal intensive care unit，NICU)。

入院體檢：體溫(T)35.5 ℃，心率(HR)122次·min-1，呼吸(RR)63次·min-1，血壓(BP)42/26 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，反應(yīng)差，呼吸淺促，可見輕度吸氣性“三凹征”，全身皮膚無黃染。初始治療予患兒經(jīng)鼻氣管插管+呼吸機輔助通氣。入院診斷：早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)、早產(chǎn)兒肺炎、早產(chǎn)兒窒息、早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血伴腦白質(zhì)病變、早產(chǎn)兒心肌損傷、極低出生體質(zhì)量兒。

2 治療經(jīng)過

初始治療予患兒經(jīng)鼻氣管插管，AC/VG模式機械通氣，肺表面活性劑替代治療，咖啡因興奮呼吸，拉氧頭孢抗感染，多巴胺強心活性血管。后改為連續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)吸氧，期間患兒CPAP改頭罩吸氧不耐受，BPD診斷明確，予布地奈德吸入及地塞米松抗炎幫助患兒逐漸離氧。心臟彩色B超示動脈導(dǎo)管未閉，予布洛芬關(guān)閉PDA共2個療程。該患兒甲狀腺功能檢查提示促甲狀腺激素血癥，予左甲狀腺素鈉片持續(xù)治療。

2.1PDA治療 患兒入院后完善檢查，入院第2天(2017年10月26日)心臟彩色B超示：先天性心臟病，PDA(2.8 mm)，大動脈水平左向右分流；房間隔缺損(繼發(fā)孔3.6 mm)，房水平左向右分流；肺動脈高壓(40 mmHg)。通過肺表面活性劑等治療后，胸腹片提示RDS較前好轉(zhuǎn)。入院第7天(2017年10月31日)改為CPAP輔助通氣，患兒于入院第13天(2017年11月6日)試停CPAP改頭罩吸氧后出現(xiàn)脈氧下降，繼續(xù)予以CPAP吸氧后穩(wěn)定。考慮患兒離氧困難與心肺負(fù)擔(dān)重相關(guān)，持續(xù)的PDA影響到患兒呼吸狀況，早產(chǎn)兒持續(xù)的PDA也與BPD等疾病發(fā)生有關(guān)。臨床藥師建議加用布洛芬：首劑為10 mg·kg-1，第2劑為5 mg·kg-1，第3劑為5 mg·kg-1，每劑間隔24 h，3劑為1個療程，口服藥物關(guān)閉動脈導(dǎo)管，醫(yī)師采納建議。

入院第21天(2017年11月14日)復(fù)查心臟彩色B超示：先天性心臟病：①PDA(2.5 mm)；房間隔缺損(繼發(fā)孔3.1 mm)。患兒動脈導(dǎo)管持續(xù)開放，臨床藥師不建議加布洛芬口服第2個療程，醫(yī)師考慮患兒仍離氧困難，未采納，于入院第22天(2017年11月15日)起服用布洛芬第2個療程。入院第56天(2017年12月19日)復(fù)查心臟彩色B超提示動脈導(dǎo)管仍未完全關(guān)閉。

2.2BPD治療 患兒入院即予經(jīng)鼻氣管插管，AC/VG模式機械通氣，入院第7天(2017年10月31日)改為CPAP輔助通氣。入院第13天(2017年11月6日)試停CPAP改頭罩吸氧后出現(xiàn)脈氧下降，繼續(xù)予以CPAP吸氧后穩(wěn)定。入院第16天(2017年11月9日)醫(yī)師加用布地奈德0.5 mL防治患兒BPD，臨床藥師認(rèn)為在早期(出生后14 d內(nèi))吸入糖皮質(zhì)激素對防治BPD有意義，晚期吸入給藥(生后>7 d)無法減少死亡或BPD，不建議在患兒日齡16 d時加用吸入糖皮質(zhì)激素，醫(yī)師未采納。入院第28天(2017年11月21日)再次嘗試予患兒頭罩吸氧，仍不耐受，患兒BPD診斷明確，入院第35天(2017年11月28日)予地塞米松抗炎。后患兒逐漸好轉(zhuǎn)，順利離氧。

2.3甲減治療 患兒入院第15天(2017年11月8日)實驗室檢查提示甲狀腺功能異常，入院第16天(2017年11月9日)起予左甲狀腺素鈉片(L-T4)5 μg·mg-1口服，每天1次。臨床藥師建議服用1周后及時復(fù)查。醫(yī)師采納建議。患兒住院期間甲狀腺功能[促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)，游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)]檢查結(jié)果見表1，治療過程中使用的主要藥物見表2。

表1 患兒住院期間甲狀腺功能檢查結(jié)果

表2 患兒治療過程中使用的主要藥物

3 討論

3.1該患兒PDA用藥關(guān)閉分析 PDA是早產(chǎn)兒本身的生理狀態(tài)，早產(chǎn)兒PDA 本身自發(fā)關(guān)閉率較高(<28周有36%可自行關(guān)閉；極低出生體質(zhì)量(very low birth weight，VLBW)中也有67%可自行關(guān)閉)。然而由于早產(chǎn)兒持續(xù)PDA的開放，不僅引起一系列的并發(fā)癥，還可能導(dǎo)致嬰兒死亡率上升。因此，PDA治療目的是預(yù)防短期和長期繼發(fā)于導(dǎo)管分流的后遺癥。但近年來，有些學(xué)者提出，PDA是早產(chǎn)兒本身的生理狀態(tài)，且目前尚缺乏血流動力學(xué)顯著 PDA的標(biāo)準(zhǔn)化評估，以及藥物關(guān)閉可能導(dǎo)致的壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)危險、腎臟不良反應(yīng)和手術(shù)治療的潛在風(fēng)險評估等，導(dǎo)致了“早產(chǎn)兒PDA 治療，還是不治療”的爭議存在。目前認(rèn)為，經(jīng)動脈導(dǎo)管左向右分流為核心的血流動力學(xué)改變是 PDA的病理生理基礎(chǔ)，所以目前國際上常用血流動力學(xué)顯著的動脈導(dǎo)管未閉(hemodynamically significant PDA，hs-PDA)表示需要治療的 PDA，但對hs-PDA 的認(rèn)定尚沒有完全統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。過去的隨機對照試驗(randomised controlled trials，RCTs)是把終點事件定為導(dǎo)管閉合，而不是討論在何種情況下需要藥物關(guān)閉的指征。目前的研究證實非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是有效關(guān)閉PDA的藥物，但是NSAIDs關(guān)閉PDA對于死亡率、長期呼吸或神經(jīng)發(fā)育結(jié)局未有明確定論。NSAIDs治療PDA的長期預(yù)后仍有爭議。2015年國外關(guān)于布洛芬用于早產(chǎn)兒PDA的臨床薈萃研究表明[1]，布洛芬和吲哚美辛在關(guān)閉PDA方面同樣有效；而布洛芬較吲哚美辛而言，可降低NEC和短暫性腎功能不全的風(fēng)險，目前看來是首選藥物。另外，與布洛芬靜脈給藥比較，口服關(guān)閉PDA效果仍然較好，與靜脈制劑沒有顯著差異，并且能夠在不增加不良反應(yīng)發(fā)生率的同時，能獲得更高的PDA關(guān)閉率，因此布洛芬口服制劑在臨床應(yīng)用得到推廣。但是就目前的研究，只證實NASIDs藥物對PDA關(guān)閉率顯著提高，目前還沒有RCTs研究可以證實關(guān)閉PDA可以改善長期預(yù)后。該患兒有先天性心臟病，PDA(2.8 mm)，大動脈水平左向右分流合并房間隔缺損、肺動脈高壓。且該患兒試停2次CPAP改頭罩吸氧失敗，考慮患兒心肺負(fù)擔(dān)重，持續(xù)的PDA影響到患兒呼吸狀況，因早產(chǎn)兒持續(xù)的PDA也與BPD等疾病發(fā)生有關(guān)，所以該患兒有指征給予布洛芬口服關(guān)閉動脈導(dǎo)管。

該患兒口服布洛芬第1個療程后復(fù)查心臟彩色B超示PDA持續(xù)開放，予口服布洛芬第2個療程。口服布洛芬多療程的研究顯示[2]，早產(chǎn)兒口服布洛芬在第1個療程失敗后，第2個療程是有效和安全的，第2個療程失敗后應(yīng)考慮手術(shù)結(jié)扎，不建議進(jìn)行第3療程。因布洛芬可能增加NEC、血小板減少癥及腎功能損傷等，應(yīng)注意監(jiān)護患兒進(jìn)食，有無腹脹、嘔吐、便血等癥狀，監(jiān)護患兒血小板及腎功能。

3.2地塞米松、布地奈德抗炎防治BPD的合理性 2001年，由美國多家國立衛(wèi)生研究機構(gòu)聯(lián)合BPD研究組發(fā)布了BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)：任何氧依賴(FiO2>0.21)超過28 d的新生兒。糖皮質(zhì)激素因能促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的合成及肺抗氧化酶的生成，可減輕肺水腫和炎癥反應(yīng)，抑制炎癥細(xì)胞浸潤，抑制纖維細(xì)胞增生，對治療BPD有確切療效。不同指南對于地塞米松、吸入糖皮質(zhì)激素防治BPD都作出了相應(yīng)的推薦：2010年美國兒科學(xué)會指南[3]指出，有不充分的證據(jù)支持早期全身應(yīng)用小劑量地塞米松(<0.2mg ·kg-1·d-1)。2012年加拿大指南推薦[4]：不推薦所有>7 d后需要輔助通氣的嬰兒常規(guī)使用小劑量地塞米松(0.15～0.2 mg·kg-1·d-1)以防治BPD(A級證據(jù))。目前尚不清楚受益是否超過不良反應(yīng)的危害，如果臨床醫(yī)生選擇應(yīng)用，并取得家長同意，可以全身應(yīng)用1個短療程、小劑量地塞米松治療(初始劑量0.15～0.2 mg·kg-1·d-1)(C級證據(jù))；不建議常規(guī)使用吸入皮質(zhì)類固醇來預(yù)防BPD(A級證據(jù))；吸入的糖皮質(zhì)激素可以被認(rèn)為是地塞米松的替代方案，但是最有效的劑量和治療持續(xù)時間未知。2016年歐洲RDS防治指南[5]認(rèn)為，對于生后1～2周仍然進(jìn)行機械通氣患兒，一個短期的、劑量逐漸減小的全身小劑量地塞米松治療可以用于幫助患兒脫離呼吸機(A2級證據(jù))；在有進(jìn)一步安全性數(shù)據(jù)前并不推薦常規(guī)使用吸入糖皮質(zhì)激素緩解BPD。

SHAH等[6]在2012年發(fā)表的薈萃分析表明，沒有證據(jù)顯示早期吸入皮質(zhì)類固醇(出生2周內(nèi))可降低VLBW慢性肺病發(fā)生率。無法推薦在該人群中使用吸入類固醇激素。而在其2017年更新的結(jié)果[7]顯示越來越多的證據(jù)表明早期給VLBW患兒吸入類固醇可以有效地降低36周的死亡率或BPD發(fā)生率，研究仍然需要解決吸入類固醇的短期和長期獲益和不良反應(yīng)，特別注意神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。對于晚期吸入給藥(≥7 d)的意義，根據(jù)ONLAND等[8]的Meta分析表明，晚期吸入給藥沒有減少死亡或BPD，不能降低拔管失敗的風(fēng)險。吸入給藥后有減少全身用的趨勢，未顯示吸入皮質(zhì)類固醇對死亡或BPD的有利影響；沒有證據(jù)表明有既定肺病的嬰兒吸入糖皮質(zhì)激素的臨床建議。但此研究缺乏短期、長期不良反應(yīng)，且隨機參與者的總數(shù)相對較少，大多數(shù)試驗在參與者特征、吸入療法和結(jié)果定義上有很大差異。結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎看待。因此，不能推薦早產(chǎn)兒在出生后7 d開始常規(guī)吸入皮質(zhì)類固醇，需要更多更大的隨機對照試驗來確定吸入皮質(zhì)類固醇的有效性、安全性。

因此，該患兒入院16 d開始吸入布地奈德(晚期吸入)，由于目前證據(jù)不足，有待商榷。而該患兒吸氧28 d，BPD診斷明確且該患兒離氧困難，因此，謹(jǐn)慎給予該患兒小劑量、短療程的地塞米松較合理。

3.3甲減治療分析 先天性甲減的分類按病變部位可分為原發(fā)性甲減和繼發(fā)性甲減(也稱為中樞性甲低)。原發(fā)性甲減因甲狀腺先天發(fā)育異常，其特點是TSH升高，F(xiàn)T4降低；而繼發(fā)性甲減下丘腦和垂體病變，特點是TSH正常或降低，F(xiàn)T4降低。無論是原發(fā)性甲減和繼發(fā)性甲減，一經(jīng)確診，應(yīng)該立即治療。在新生兒篩查和臨床中會發(fā)現(xiàn)部分患兒血TSH增高而FT4水平在正常范圍，稱為高TSH血癥。新生兒先天性甲減篩查：足月新生兒出生 72 h 后，7 d 之內(nèi)，并充分哺乳，測定十血濾紙片TSH 值該方法只能檢出原發(fā)性甲減和高TSH血癥，無法檢出中樞性甲減、TSH延遲升高的患兒等。低、極低出生體質(zhì)量兒由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋建立延遲，可能出現(xiàn)TSH延遲升高，為防止新生兒篩查假陰性，可在生后 2～4 周或體質(zhì)量超過2500 g時復(fù)查TSH和FT4。

根據(jù)2011年《中國先天性甲狀腺功能減低癥診療共識》[9]，推薦L-T4作為首選藥物，確診先天性甲減的新生兒應(yīng)盡快使用L-T4治療。初始治療劑量 10～15 μg·kg-1·d-1，盡早使FT4、TSH 恢復(fù)正常(FT4最好在治療2周內(nèi)，TSH在治療后4周內(nèi)達(dá)到正常)。對于伴有嚴(yán)重先天性心臟病患兒，初始治療劑量應(yīng)減少。 治療后2周抽血復(fù)查，根據(jù)血FT4、TSH濃度調(diào)整治療劑量。當(dāng)高TSH血癥患兒，TSH>10 mU·L-1時應(yīng)先復(fù)查，若復(fù)查TSH仍然增高者應(yīng)予治療，L-T4起始治療劑量可酌情減量，4周后根據(jù)TSH水平調(diào)整；若TSH 6～10 mU·L-1，目前處理方案仍存在爭議，在出生頭幾個月內(nèi) TSH 可有生理性升高，需密切隨訪嬰兒甲狀腺功能。在隨訪中，部分高TSH血癥患兒可發(fā)現(xiàn)血FT4增高，需逐步減少服用的L-T4劑量，直至停藥觀察。而2014年歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會發(fā)布的先天性甲狀腺功能減低指南[10]則與中國共識有多處不同，它明確了存在潛在的心功能不全風(fēng)險的給藥劑量：建議給予L-T4目標(biāo)劑量的50%治療，2周后根據(jù)FT4水平增加劑量；當(dāng)高TSH血癥患兒，TSH>20 mU·L-1時應(yīng)立即啟動治療；若TSH6～20 mU·L-1，對于出生超過了21 d的嬰兒，F(xiàn)T4正常，建議：①完善檢查，包括影像學(xué)檢查，盡量明確診斷。②與患兒家屬溝通并征得同意后，立即補充甲狀腺素和復(fù)查甲狀腺功能，若拒絕治療，需2周后復(fù)查甲狀腺功能；且此指南認(rèn)為在治療過程中，單純的FT4升高不作為L-T4減量的依據(jù)。

該患兒2017年11月9日起予L-T45 μg·kg-1治療，且維持該劑量至出院。根據(jù)兩個指南相應(yīng)推薦，該患兒當(dāng)時未滿21 d，且患兒用藥前未先復(fù)查甲狀腺功能。患兒先天性心臟病診斷明確，予L-T4起始治療劑量酌情減量，5 μg·kg-1劑量合理。而患兒最后一次復(fù)查甲狀腺功能示FT4有輕度升高，該患兒治療中出現(xiàn) FT4稍升高，因此未調(diào)整L-T4劑量。

4 結(jié)束語

臨床藥師通過參與甲減伴PDA及BPD患兒的治療，與醫(yī)師溝通交流，參與制定及調(diào)整診療方案，查閱最新文獻(xiàn)，根據(jù)更新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尋得適合患兒的最佳治療，保障了患兒用藥安全，有效。