7-溴-2,3-二氫-1-茚酮的合成新方法研究

楊 坤,曹國銳,2*

(1：青島科技大學 化工學院，山東 青島 266042；2：濟寧市化工研究院，山東 濟寧 272000)

茚酮類化合物[1-3]具有廣泛的生物活性，主要表現在抗炎作用[4-5]、鎮痛作用[6]、抑菌作用[7-8]、抗膽堿[9-10]、抗多巴胺[11]、抗癌[12]和抗瘧疾[13]活性。目前，已被發現存在于各種天然產物中，如Fig.1所示，從海洋藍藻和劍葉鳳尾蕨中分離的a和c[14-15]，具有抗病毒活性的多酚衍生物b，其異構體isopaucifloral F是一種抗骨質疏松劑[16-17]，可用于治療阿爾茨海默病的乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑——多奈哌齊d。

本文以鄰溴苯甲醛(1)為原料，經乙烯基格式試劑親電加成反應、瓊斯試劑氧化反應及分子內Friedel-Crafts烷基化反應，合成7-溴-2,3-二氫-1-茚酮(4)，總收率為90%，反應條件較為溫和，且不需要無水無氧等苛刻條件，適用性較廣(Scheme 1)。

Fig.1 Pharmacologically active important products bearing indanone moiety.

Scheme 1：Synthesis of 7-bromo-1-indanone

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

500 MHz核磁共振儀(德國Bruker公司)；XEVOG2-XS型質譜儀(ESI源，美國Waters公司)；ZF-20C型暗箱式紫外分析儀(上海市寶山顧村電光儀器廠)；EYELAN-1100型旋轉蒸發儀(京理化器械株式會社)；TE412-L型電子天平(賽多利斯科學儀器(北京)有限公司)；DF-101S型熱式恒溫磁力攪拌器、DLSB-5/20型低溫冷卻液循環泵(河南鞏義英峪予華儀器廠) 。

薄層層析硅膠板、柱層析硅膠 (200～300目，青島海洋化工廠)；戴斯-馬丁試劑(阿達瑪斯試劑有限公司)；如未經注明，使用的溶劑均為分析純，且未做進一步純化和干燥處理。

1.2 實驗方法

1.2.1 1-(2-溴苯基)-2-丙烯醇(2)的合成

將0.85g (4.59mmol )化合物1溶解于22mL無水四氫呋喃中，用液氮冷卻到-20℃，用恒壓滴液漏斗緩慢加入4.6mL( 4.6mmol)乙烯基溴化鎂(1mol/L)，滴加時間為30分鐘，自然升溫至室溫。TLC(薄層色譜法)監測原料完全反應后，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，減壓蒸餾除去反應體系中的四氫呋喃，剩余液體用二氯甲烷萃取，分別用飽和食鹽水、水洗滌有機相，靜置后分出有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，粗產品經柱層析純化(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=6∶1) ，得0.96g化合物2，收率98.0%。1HNMR( CDCl3，500 MHz)， δ：7.63 (dd,1H,J= 5.4,1.2Hz)； 7.60 (dd,1H,J=5.3,1.5Hz)； 7.41(td,1H,J=7.6Hz)； 7.22(td,1H,J=7.8,1.6Hz)； 6.09(ddd,1H,J=17.2,10.4,5.5Hz)； 5.67(d,1H,J=5.1Hz)； 5.46(dt,1H,J=17.2,0.8Hz)； 5.30(dt,2H,J=10.4,0.8Hz)； 3.16(br,1H)。13CNMR ( CDCl3,125MHz )，δ：141.6, 138.4, 132.9, 129.2,128.1,127.9,122.7,115.8,73.5 。 ESI-MS,m/z： 211.98 [M+H]+。

1.2.2 1-(2-溴苯基)-2-丙烯酮(3)的合成

將0.96g (4.5mmol) 化合物2溶解于 22mL的丙酮中，室溫條件下，緩慢滴加現制備的溶于丙酮的瓊斯試劑，TLC(薄層色譜法)監測原料完全反應后，硅藻土過濾，減壓蒸除溶劑，得0.93g(4.43 mmol)化合物3，收率98.5%。11HNMR ( CDCl3,500MHz)， δ：7.62( d,1H,J = 7.2 Hz)；7.31～7.41( m,3H) ；6.75( dd,1H,J = 10.4,8.8Hz)；6.10～6.14(m,2H)。13CNMR(CDCl3,125MHz)， δ：195.4,140.3,136.2,133.6,132.8,131.6,129.3,127.4,119.6。 ESI-MS,m/z： 209.97 [M+H]+。

1.2.3 化合物 4 的合成

將0.26g(1.33mmol)四氯化鈦溶解到22mL無水二氯甲烷中，在冰鹽浴下緩慢逐滴加入到0.93g(4.43mmol) 化合物 3 中，自然升溫到室溫下攪拌10h，TLC(薄層色譜法)監測原料完全反應后，將反應體系緩慢倒入60 mL冰水中淬滅，攪拌10min，二氯甲烷萃取(60 mL×3)，合并有機相，經無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，粗產品柱層析純化( V(石油醚)：V( 乙酸乙酯) =20：1)，得0.87g化合物4，收率93%。1HNMR (CDCl3,500 MHz)，δ：7.44～7.50( m,1H)； 7.36～7.41(m,2H)； 3.09 ( t,2H,J = 6.0 Hz)； 2.61～2.68(m,2H)。13CNMR (CDCl3,125MHz)， δ：204.2,158.1,135.4,134.6,132.1,125.7,119.8,36.9,25.2。 ESI-MS,m/z：209.96 [M+H]+。

2 結果與討論

茚酮類化合物廣泛存在于具有生物活性的化合物結構中，開發一種更方便，更具成本效益，更環保的1-茚酮制備方法具有重要意義。本文設計了將親電加成反應、氧化反應、分子內Friedel-Crafts烷基化反應[18-19]三步合成的方法。

2.1 Friedel-Crafts烷基化反應條件優化

以鄰溴苯甲醛為原料，經過乙烯基溴化鎂的親電加成反應，氧化后得到烯烴產物，再經路易斯酸催化分子內的Friedel-Crafts烷基化反應得到7-溴-2,3-二氫-1-茚酮。探討了Friedel-Crafts烷基化反應中反應溶劑、反應溫度和反應時間對反應收率的影響，結果見表1。由表可知，當選用質子溶劑進行反應時，即使升溫至其回流溫度，目標化合物收率仍然較低，最高收率僅為 56%。選用非質子溶劑進行該反應時，以二氯乙烷為溶劑，收率明顯提高，當達到溶劑的回流溫度時，收率可達 63%。

表1 反應條件的優化

通過對反應時間的研究表明，延長反應時間至10 h，目標化合物收率最高，為93%；繼續增加反應時間，產率不再增加。最佳反應條件為以二氯乙烷為溶劑，83.5℃下反應10h。

2.2 氧化反應中氧化劑的篩選

在最佳反應條件下，考察了不同的氧化劑對反應氧化收率的影響，結果見表2。當選用瓊斯試劑和戴斯-馬丁試劑時，反應收率高于其相應的氧化劑。繼續優化反應條件發現，向反應體系中加入瓊斯實際可提高產物的收率目標化合物收率最高達92%；繼續增加至2.5eq的用量，反應收率不再增加。戴斯-馬丁試劑雖然加入量少，收率也很高可達到96%，價格太過昂貴。瓊斯試劑應用與仲醇氧化，具有選擇性好，易于制備，價格便宜的優點。

表2 不同氧化劑對反應收率的影響

a：使用瓊斯試劑可采用丙酮/二氯甲烷作為反應溶劑；b：化學計量比的加入量。

3 結論

本文以鄰溴苯甲醛為原料，經3步反應合成了7-溴-2,3-二氫-1-茚酮。探討了氧化劑類型對氧化反應收率的影響，結果發現，瓊斯試劑作為氧化劑，選擇性好，收率高。研究了反應溶劑、反應溫度、反應時間等條件對分子內Friedel-Crafts烷基化收率的影響，以二氯乙烷為溶劑、回流溫度條件下，收率可達93%。最終目標化合物的總收率為90%。