18F-FDG PET/CT 在造血干細胞移植后淋巴細胞增殖性疾病中的初步應用

張曉春，王思云，王淑俠，鄧寧虹

（1.廣東省人民醫院（廣東省醫學科學院）核醫學科，廣東 廣州 510080；2.廣東省人民醫院珠海醫院放射科，廣東 珠海 519000）

移植后淋巴細胞增殖性疾病（Post-transplant lymphoproliferative disorder，PTLD）是實質器官和造血干細胞移植后的一種嚴重并發癥，發生于移植后的免疫抑制，它并不是某種特定的疾病，而是由多種淋巴細胞增殖性疾病組成，范圍從異常的淋巴組織增生到明確的惡性腫瘤。近年來，18F-FDG PET/CT在淋巴瘤中應用廣泛，也有少數研究評估了18FFDG PET/CT 在PTLD 診斷和治療中的價值[1-2]。但是，造血干細胞和實質器官PTLD 存在多方面的差異。之前還沒有專門針對18F-FDG PET/CT 在造血干細胞PTLD 中價值的研究。我們根據一些病例，總結了利用18F-FDG PET/CT 在造血干細胞PTLD 診治方面的經驗。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

經廣東省人民醫院倫理委員會批準，對患者的醫學記錄和圖像進行回顧性研究。檢索本PET 中心醫學數據庫中2008 年1 月—2017 年12 月的數據，共獲得9 例病理（n=6）或臨床（n=3）確診的造血干細胞PTLD 患者。9 例患者在移植后接受了18 次18F-FDG PET/CT 掃描。收集患者的臨床信息并制作表格，包括年齡、性別、移植前疾病、造血干細胞來源、移植手術與發病的時間間隔、EBV-PCR 或EBV-DNA 結果、LDH 濃度、活檢部位和病理結果。

1.2 圖像采集

掃描前所有患者禁食6 h 以上，并測量血糖水平，空腹血糖控制在4.0～10.0 mmol/L。患者靜脈注射5.55 MBq/kg 的18F-FDG（本PET 中心自行制備，經無菌、無熱源、無內毒素等嚴格檢測合格，放化純度＞95%）。靜臥60 min 后，通過Siemens Biograph Sensation 16HR PET/CT 掃描儀獲得PET/CT 圖像。先通過低劑量快速CT 行衰減校正，然后行靜態體部3D PET 掃描，范圍為腦+顱底-會陰/膝關節，其中，腦采集1 個床位，5 min，軀干采集5～7 床位，每個床位3 min。采用有序子集最大期望值法（OSEM）進行重建，獲得PET 圖像。然后行同機CT 掃描：管電壓120 kV，管電流100～200 mA，掃描層厚5 mm，掃描層距5 mm，重建層厚1.5 mm，重建層距1.5 mm。部分患者接受常規體部增強掃描（利用高壓注射器注射非離子型對比劑，劑量1.5 mL/kg，速率2.5～3.0 mL/s，注射約45 s 后開始掃描胸部，再依次掃描腹部及頭部）。還有部分患者接受CT 平掃。

1.3 圖像分析

利用Siemens Wizard 工作站進行圖像分析。1名核醫學醫生和1 名放射醫生，在知道患者患有PTLD 但不了解其他臨床信息的前提下，對PET/CT圖像進行判讀。PTLD 患者的病變包括淋巴結病變和結外病變兩類。放射醫生測量病變的大小，并記錄病變位置以及形態學特征。核醫學醫生觀察病變的分布，用圓形感興趣區勾畫出18F-FDG 攝取增高的部位，然后通過半定量分析，測量最大標準攝取值（SUVmax）。通過病灶-病灶的方式，對PET 和CT 掃描圖像上的異常分別記錄和比較。有5 例患者根據PET/CT 圖像異常進行過病理活檢，兩名醫生復查相關圖像，評估活檢部位的PET 和CT 掃描是否存在異常，從而判斷18F-FDG PET/CT 顯像能否用于指導活檢。

1.4 治療方案和隨訪

回顧9 例患者針對PTLD 所采用的治療方案，包括撤減免疫抑制劑、抗病毒治療、應用抗B 淋巴細胞單克隆抗體（利妥昔單抗）、化療等，并制作表格。治療結束后，同時根據臨床表現、實驗室檢查評估患者的治療效果，包括完全緩解、部分緩解、效果不明確。

有6 例患者行18F-FDG PET/CT 掃描觀察治療反應，包括緩解、進展和混合性反應。緩解定義為基線18F-FDG PET/CT 掃描所示的18F-FDG 攝取增加的陽性病變完全消失。研究結束時，記錄每例患者的臨床結局。

2 結果

2.1 一般資料

共納入9 例在疾病的初始診斷時行18F-FDG PET/CT 檢查的造血干細胞PTLD 患者，其中男7例，女2 例，年齡18～35 歲，平均24 歲。9 例患者中，原發疾病包括急性髓系白血病4 例、急性淋巴細胞白血病2 例、急性混合性白血病1 例、非霍奇金淋巴瘤1 例、骨髓增生異常綜合征1 例。其中，7 例造血干細胞來源于臺灣無關供者，2 例來源于親屬單倍體供者。8 例患者在移植手術后2 月內發生PTLD（29～51 d，平均41 d），臨床癥狀主要包括發熱、頸部淋巴結腫大、肝脾腫大、鼻塞；1 例患者移植手術后第12 月（362 d）發生PTLD，臨床癥狀表現為抽搐。6例患者經組織病理學檢查確診為PTLD，另外3 例患者盡管缺乏組織學證據，但依據臨床表現、EB 病毒濃度升高、18F-FDG PET/CT 掃描結果，也被臨床醫生按PTLD 處置。6 例病理確診的患者中，2 例為多形性，1 例為多形性伴彌漫性大B 細胞淋巴瘤樣變，3 例為彌漫性大B 細胞淋巴瘤。7 例患者接受EBV PCR 檢測作為移植后常規監測，發病時6 例結果為陽性，1 例結果為陰性；另2 例患者在發病時行EBV DNA 檢測，結果為陽性。9 例患者發病時均接受LDH 檢測，7 例為陽性，2 例為陰性。上述結果如表1 所示。

2.2 影像特點

表1 患者臨床信息匯總表（EBV PCR copies 正常參考范圍：0～500 mL-1，LDH 濃度正常參考范圍：109～245 U/L）

9 例患者在造血干細胞移植后共接受18 次18F-FDG PET/CT 掃描，包括9 例患者PTLD 發病時未接受治療前行9 次掃描，6 例患者在治療后行9次掃描。發病期患者的18F-FDG PET/CT 圖像上，主要有以下幾種病變：①淋巴結：有8 例患者發現淋巴結病變，均為多區組、雙側性。其中，3 例為膈肌單側（膈上）淋巴結病變，5 例為膈肌雙側淋巴結病變。最常發生的部位依次為頸部（n=8）、縱隔（n=6）、肺門（n=5）、鎖骨區（n=4）、肝門（n=4）、髂血管旁（n=4）、脾門（n=3）、腹主動脈（n=3）、腹股溝區（n=3）、腋窩（n=2）、腸系膜區（n=1）。有3 例患者掃描至膝關節，其中1 例發現腘窩淋巴結病變。CT 掃描中，淋巴結大小為1.0～42.3 mm，平均15.1 mm，均為等密度，且密度均勻、強化均勻。18F-FDG PET 掃描中，受累淋巴結呈糖代謝增高，SUVmax 范圍為2.5～15.5，平均為5.1。②鼻咽：有6 例患者鼻咽黏膜增厚或伴有軟組織腫物形成。均伴有糖代謝增高，SUVmax 范圍為4.3～14.7，平均為8.2。③脾臟：有5 例患者脾臟體積增大（大于5 個肋單元）并伴有彌漫性或局限性糖代謝增高，SUVmax 范圍為2.9～5.4，平均為4.3。④肺：有2 例患者發現肺部病變，均表現為雙肺多發細小結節，并雙肺野糖代謝彌漫性稍增高，SUVmax 范圍為1.5～2.0。⑤腦：有1 例患者發現腦內（雙側額葉及頂葉、雙側基底節區、右側小腦半球、腦干）多發結節，大小約1.0～2.8 cm，增強掃描明顯不均勻強化，部分可見壞死，糖代謝增高；除腦部病變外，這例患者18F-FDG PET/CT 圖像上沒有發現淋巴結或其它結外病變（圖1）。

2.3 引導活檢

基于18F-FDG PET/CT 圖像上所見的異常，對5例患者共進行了5 處活檢，18F-FDG PET/CT 檢查與活檢的時間間隔為1～15 d。部位包括鼻咽1 處，頸部淋巴結4 處，結果均為PTLD 陽性。回顧這些患者的18F-FDG PET/CT 圖像，發現活檢部位糖代謝均增高，SUVmax 范圍為2.5～17.8。基于觸診頸部淋巴結腫大，對1 例患者行頸部淋巴結活檢，但結果為PTLD 陰性，為淋巴結反應性增生。但根據臨床及影像檢查結果，仍考慮為PTLD，并進行相應治療。回顧此例患者的18F-FDG PET/CT 圖像，發現鼻咽頂后壁腫物伴糖代謝明顯增高，更適于行組織病理學檢查（圖2）。

2.4 療效評估

圖1 患者6，35 歲，男，急性混合性白血病行造血干細胞移植后12 月，因抽搐入院；18F-FDG PET/CT 顯像示腦內多發結節，伴FDG 藥物攝取增高，其余部位沒有發現明顯的異常FDG 活性增加病灶；腦部結節病變經手術病理證實為彌漫性大B 細胞淋巴瘤（單形性PTLD）。Figure 1.Patient 6,a 35-year-old male with acute mixed leukemia was hospitalized for convulsions 12 months after hematopoietic stem cell transplantation.18F-FDG PET/CT showed multiple nodules in the brain with increased FDG uptake.No abnormal FDG uptake was found in other parts of the body.Brain nodular lesions were confirmed by pathology as diffuse large B-cell lymphoma after surgery(monomorphic PTLD).

9 例患者均接受針對PTLD 的相關治療，包括單純應用抗B 淋巴細胞單克隆抗體（利妥昔單抗）4例，利妥昔單抗+抗病毒2 例，撤減免疫抑制劑+利妥昔單抗+抗病毒2 例，撤減免疫抑制劑+利妥昔單抗+COP 方案化療1 例。治療結束后，根據臨床表現和實驗室檢查，8 例患者完全緩解，1 例患者效果不明確。6 例患者行18F-FDG PET/CT 掃描觀察治療反應，與發病時PET/CT 掃描的時間間隔為30～105 d，還有3 例患者在第132 天、第158 天和第283 天分別再次行PET/CT 掃描。6 例患者表現為完全緩解，即原有基線病變消失或減小，糖代謝水平降至正常（圖3）。

3 討論

PTLD 的發病率多變，死亡率較高[3]，中位發生時間大約為實質器官移植后6 月，造血干細胞移植后2～3 月[4]。PTLD 的臨床表現非特異性，通常包括淋巴結腫大、肝脾腫大、單核細胞增多癥癥狀（發熱、疲倦、咽喉痛）。PTLD 發生于移植后的免疫抑制，由于T 細胞功能受損，導致EBV 感染的B 細胞增殖不受控制[5]。所以大多數PTLD 病例是B 細胞源性的，但有10%的PTLD 病例是T 細胞源性的，其侵襲性更強，對傳統治療的反應更差[6]。PTLD 并不是某一種特定的疾病，而是由一組多樣性、異質性淋巴細胞增殖性疾病組成，范圍從異常的淋巴組織增生到明確的惡性腫瘤[7]。WHO 分類包括4 種病理亞型：早期增生性病變、多形性病變、單形性病變、經典的霍奇金淋巴瘤[8]。

近年來，有一些研究評估過18F-FDG PET 或PET/CT 在PTLD 中的作用。例如，Takehana 等[9]通過對30 例PTLD 患者的回顧性研究后發現，18F-FDG PET/CT 有能力檢測到其它影像設備無法明確的隱匿性病灶，特別是結外病變。Vali 等[10]通過對34 例兒科患者研究后發現，在兒科PTLD 初步分期中，18F-FDG PET 與CT 作用互補，還可以指導活檢。但先前的研究都以實質器官PTLD 為主要研究對象，僅包含少數造血干細胞PTLD 病例。我們根據9 例造血干細胞PTLD 病例，總結了18F-FDG PET/CT 成像的影像特征，并給出我們應用18F-FDG PET/CT診治此病的經驗。

根據先前的研究，認為PTLD 的放射學表現通常是非特異性的，即在任何位置都可發現淋巴結和/或結外病變[11]。在本研究中，根據9 例造血干細胞PTLD 患者18F-FDG PET/CT 所見，也發現其病變主要包括淋巴結和結外病變兩大類，并在18F-FDG PET 圖像上均呈高代謝。淋巴結病變為最常見的病變，本研究的9 例患者中，8 例早發型（發病時間小于1 年）患者均出現淋巴結病變。病變分布范圍廣泛，呈雙側性、對稱性、集簇性分布，膈肌雙側受累常見，單獨膈上受累少見。最常分布的部位為頸部，其次為縱隔、肺門和鎖骨區。CT 圖像上，病變淋巴結密度及強化均勻，壞死少見。除淋巴結外，淋巴系統的組織和器官也是造血干細胞PTLD 患者常見的受累部位。

本研究中有6 例患者發現鼻咽部病變，有5 例患者發現脾臟腫大。

在實質器官PTLD 中，脾臟受累也比較常見，但鼻咽部病變較少被提及[10]。在實質器官PTLD 中，約75%～85%的病例會出現結外病變[12]。最常發生的部位是胃腸道、移植器官解剖區域或者移植器官內部。本研究9 例患者的初診18F-FDG PET/CT 顯像均沒有發現胃腸道受累，但是有3 例患者在腦、肺部發現異常病變。其中，腦部結節病變經手術病理證實為彌漫性大B 細胞淋巴瘤。肺部病變未獲得病理學證實，需要與感染性病變相鑒別。

對于初診患者，18F-FDG PET/CT 除評估病變累及范圍外，最重要的作用就是指引活檢。18F-FDG PET/CT 可指導介入醫生在代謝增高處活檢，提高活檢結果的陽性率，減少重復采樣，減少多次采樣導致腫瘤種植的風險[13]。在本研究中，有5 例患者根據18F-FDG PET/CT 的顯像結果行病理活檢，結果均為陽性；有1 例患者根據頸部淋巴結觸診行病理活檢，結果為陰性，而隨后的18F-FDG PET/CT 顯像則提示鼻咽應為最佳的活檢部位。

PTLD 的臨床表現是非特異性的。但是，當器官移植患者出現淋巴結腫大、肝脾腫大、發熱或者其它無法解釋的癥狀時，就應懷疑此病的可能[14]。PTLD的早期檢測是非常重要的。因為，PTLD 可從多形性病變演變成單形性病變，后者更具侵襲性[15]。早期病變受累器官較少，輕度治療就足以緩解患者的預后[1]。對于PTLD 患者，特別是對高危患者，應利用PCR技術定期監測血液中EBV-DNA[4]。一份美國指南則認為，對于實質器官移植的患者，移植后每月都要監測EB 病毒載量，持續一年[16]。本研究中有7 例患者移植后行EBV PCR 常規監測，發病時6 例結果為陽性，1 例結果為陰性。EBV 陰性的PTLD 常呈單形性，臨床特點為遲發性，對治療反應差[17]。此例陰性患者符合這些特點：移植后1 年發病，影像檢查發現腦內多發結節，手術病理結果為彌漫性大B 細胞淋巴瘤（單形性）。該患者治療無效，發病3 月后死亡。對于EBV 陽性的患者，應盡早應用多學科的方法，包括18F-FDG PET/CT、病理學、其它實驗室檢查進行分析，提高診斷特異性。

圖3 患者5，22 歲，男，急性髓系白血病造血干細胞移植后50 d，出現鼻塞流涕，淺表淋巴結腫大；治療前18F-FDG PET/CT 提示淋巴結腫大、脾大、鼻咽病變伴FDG 升高；根據PET 檢查結果行頸部淋巴結活檢，病理結果示單形性PTLD（彌漫性大B 細胞淋巴瘤）；對患者行撤減免疫抑制劑+利妥昔單抗+COP 方案治療，治療后18F-FDG PET/CT 提示上述病變減少、減小，FDG 攝取減低。Figure 3.Patient 5,a 22-year-old male with acute myeloid leukemia showed nasal obstruction,runny nose and superficial lymph node enlargement 50 days after hematopoietic stem cell transplantation.18F-FDG PET/CT showed lymphadenopathy,splenomegaly and nasopharyngeal lesions with increased FDG uptake before treatment.Cervical lymph nodes were biopsied and the pathological results were diffuse large B-cell lymphoma according to PET imaging.The patient were treated by withdrawal of immunosuppressive agent+rituximab+COP chemotherapy regimen.The lesions on 18F-FDG PET/CT images disappeared after treatment.

對于PTLD 最佳的治療方法還沒有共識[18]。通常認為應該采取3 方面的措施：恢復移植者的免疫系統（撤減免疫抑制劑），消滅EBV（抗病毒），清除腫瘤性的B 細胞（利妥昔單抗）[19]。此外，還有部分患者需要進行化療。本研究中有4 例患者單純應用利妥昔單抗，5 例患者采用了組合療法。根據International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Workgroup，18F-FDG PET/CT 是嗜FDG 淋巴瘤治療后評估的標準檢查[20]。近年來，對淋巴瘤患者治療后評估的新標準也已被提出，其中就包括FDG 攝取模式[21]。在本研究中，我們將這些標準也運用于PTLD的治療后評估中。9 例患者中，有6 例患者行18FFDG PET/CT 掃描觀察治療反應，全部表現為完全緩解。特別是多發病變的患者，如果治療結束后18FFDG PET/CT 顯像結果為陰性，可以免除經皮穿刺以證實緩解的需要[14]。多處活組織檢查不切實際，陰性18F-FDG PET/CT 結果對于殘留的、有活性的腫瘤組織有很高的陰性預測值。當評估位于可能產生假陽性結果的部位的代謝活性時要十分小心，諸如胃腸道生理性顯影。在胃腸道，要注意鑒別器官受累與生理性顯影，避免產生假陽性結果[22]。本研究中有1 例患者治療后下腹部小腸腸道糖代謝增高，但CT掃描顯示腸道形態未見異常，故考慮為生理性顯影。這也體現了18F-FDG PET/CT 作為一種將解剖學與功能學影像相結合的成像方法的優勢。

在造血干細胞PTLD 患者的診治中，18F-FDG PET/CT 的解剖學和功能學影像相互補充，在該病的影像學診斷、引導活檢、療效評估中發揮著非常重要的作用。