納美芬與納洛酮聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療慢性阻塞性肺疾病并Ⅱ型呼吸衰竭患者臨床療效的對比研究及衛(wèi)生經(jīng)濟學評價

郭慶，李靜靜，田青，何偉，柯正華

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是國內(nèi)外常見的慢性呼吸道疾病，近年來隨著環(huán)境污染加重及人口老齡化社會進程加劇，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。呼吸衰竭是COPD的嚴重并發(fā)癥之一，可導致患者病情進一步惡化，是患者住院的最重要原因［1］。近年研究表明，大腦組織分泌的β-內(nèi)啡肽可能與COPD并呼吸衰竭有關(guān)，β-內(nèi)啡肽為內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)，其水平升高可抑制呼吸中樞，加重缺氧及二氧化碳潴留［2］。納洛酮和納美芬均為人工合成阿片受體拮抗劑，能競爭性地抑制β-內(nèi)啡肽與受體結(jié)合，進而興奮中樞神經(jīng)，改善肺通氣功能［3-4］。董春麗等［5］研究表明，納美芬與納洛酮聯(lián)合無創(chuàng)呼吸機輔助通氣均能有效減輕COPD并Ⅱ型呼吸衰竭患者缺氧及二氧化碳潴留，減少氣管插管，且納美芬可能較納洛酮更為安全有效。本研究旨在比較納美芬與納洛酮聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療COPD并Ⅱ型呼吸衰竭的臨床療效并進行衛(wèi)生經(jīng)濟學評價，為COPD并呼吸衰竭患者制定安全、有效、經(jīng)濟的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）有無創(chuàng)正壓通氣適應證［1］；（2）患者能自主呼吸，治療依從性較高。排除標準：（1）合并嚴重心律失常、血壓異常者；（2）伴有嚴重心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；（3）伴有明顯呼吸抑制者；（4）存在納美芬或納洛酮用藥禁忌者。

1.2 一般資料 選取2015年1月—2018年10月鄂東醫(yī)療集團黃石市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的COPD并Ⅱ型呼吸衰竭患者190例，均符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［6］中的COPD及Ⅱ型呼吸衰竭診斷標準。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為納洛酮組和納美芬組，每組95例。兩組患者性別、年齡、COPD病程、心率及呼吸頻率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)鄂東醫(yī)療集團黃石市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，包括抗感染（頭孢哌酮/舒巴坦3 g靜脈滴注，1次/8 h）、去痰（鹽酸氨溴索注射液60 mg靜脈滴注，1次/d）、糾正電解質(zhì)紊亂、維持酸堿平衡及營養(yǎng)支持等。納洛酮組患者給予鹽酸納洛酮注射液（國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：1411005、1608012）聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療，具體如下：鹽酸納洛酮注射液首次劑量0.8 mg加入0.9%氯化鈉溶液20 ml靜脈注射，15 min后將鹽酸納洛酮注射液2 mg加入0.9%氯化鈉溶液50 ml微量泵持續(xù)靜脈泵注；采用無創(chuàng)正壓通氣機（美國凱迪泰醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)，型號：FLEXO ST30），選擇S/T模式，初始吸氣壓為 8 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），之后逐漸增加至15～20 cm H2O（吸氧流量控制為3 L/min），初始呼氣壓為 4 cm H2O，之后逐漸增加至 8 cm H2O，呼吸頻率 12～20次/min，每天通氣時間≥6 h，保持動脈血氧飽和度（SaO2）維持在90%～95%。納美芬組患者給予鹽酸納美芬注射液（遼寧海思科制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20160811、20180307）聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療，具體如下：鹽酸納美芬注射液0.1 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，1次/d，無創(chuàng)正壓通氣方法同納洛酮組。兩組患者均連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標準［7］：以治療48 h后患者精神狀態(tài)恢復正常，發(fā)紺及呼吸困難基本消失，動脈血氣分析指標明顯改善為顯效；以治療48 h后患者精神狀態(tài)基本恢復正常，發(fā)紺、呼吸困難及動脈血氣分析指標改善為有效；以治療48 h后患者精神狀態(tài)、發(fā)紺、呼吸困難及動脈血氣分析指標未改善甚至出現(xiàn)惡化為無效。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 動脈血氣分析指標 采用美國諾瓦Prime全自動血氣分析儀檢測兩組患者治療前后動脈血氣分析指標，包括pH值、動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）及SaO2。

1.4.3 不良反應 記錄兩組患者治療期間藥物相關(guān)不良反應發(fā)生情況。

1.4.4 衛(wèi)生經(jīng)濟學評價 比較兩組患者直接治療成本，包括納洛酮/納美芬費用、其他藥品費用、檢查費用、治療費用、護理費用和床位費；采用成本-效果分析評價兩組患者經(jīng)濟學效益，包括成本-效果比（C/E）和增量成本-效果比（ΔC/ΔE），其中C代表直接治療成本，E代表總有效率。C/E表示每產(chǎn)生1個效果所需的成本；ΔC/ΔE是以最低成本方案為參照，其他方案得到的ΔC/ΔE，表示增加1個單位效果所需增加的成本。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 納美芬組患者臨床療效優(yōu)于納洛酮組，差異有統(tǒng)計學意義（u=-2.154，P=0.031，見表2）。

表2 兩組臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 動脈血氣分析指標 治療前兩組患者pH值、PaO2、PaCO2及SaO2比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后納美芬組患者pH值、PaO2、SaO2高于納洛酮組，PaCO2低于納洛酮組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 不良反應 兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯藥物相關(guān)不良反應。

2.4 衛(wèi)生經(jīng)濟學評價

2.4.1 直接治療成本 納美芬組患者納洛酮/納美芬費用、直接治療成本多于納洛酮組，床位費少于納洛酮組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者其他藥品費用、治療費用、護理費用及檢查費用比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表4）。

2.4.2 成本-效果分析 納洛酮組患者C/E為24.27，納美芬組為25.13；以納洛酮組為對照，納美芬組患者每增加1個單位效果需增加成本30.20元，見表5。按直接治療成本上下浮動10%進行一維敏感性分析，結(jié)果顯示，以納洛酮組為對照，納美芬組患者每增加1個單位效果分別需增加成本27.18元和33.22元，見表6。

表3 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標比較（±s）Table 3 Comparison of arterial blood-gas analysis results between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標比較（±s）Table 3 Comparison of arterial blood-gas analysis results between the two groups before and after treatment

注：PaO2=動脈血氧分壓，PaCO2=動脈血二氧化碳分壓，SaO2=動脈血氧飽和度；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù) pH 值 PaO2（mm Hg） PaCO2（mm Hg） SaO2（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后納洛酮組 95 7.21±0.04 7.3±0.1 52.2±7.3 76.5±10.5 80.2±11.2 71.3±8.9 75.4±6.6 82.5±9.6納美芬組 95 7.20±0.04 7.4±0.1 51.8±7.6 83.0±11.4 79.6±10.5 62.8±7.5 74.6±7.3 91.8±10.4 t值 1.521 14.980 0.428 3.901 0.329 7.177 0.748 6.387 P值 0.132 ＜0.01 0.671 ＜0.01 0.730 ＜0.01 0.447 ＜0.01

表4 兩組患者直接治療成本比較（±s，元）Table 4 Comparison of direct treatment cost between the two groups

表4 兩組患者直接治療成本比較（±s，元）Table 4 Comparison of direct treatment cost between the two groups

組別 例數(shù) 納洛酮/納美芬費用 其他藥品費用 治療費用 護理費用 檢查費用 床位費用 直接治療成本納洛酮組 95 56.4±8.4 401.2±23.6 757.3±66.7 187.9±23.2 335.8±13.8 76.3±8.5 1 814.3±56.7納美芬組 95 450.7±8.6 398.7±18.4 743.8±56.2 181.5±28.4 331.6±15.3 62.4±6.2 2 195.7±43.8 t值 319.686 0.809 1.508 1.701 1.823 12.020 51.890 P值 ＜0.01 0.422 0.127 0.093 0.072 ＜0.01 ＜0.01

3 討論

呼吸衰竭是COPD的常見并發(fā)癥之一，其主要病理生理改變是嚴重缺氧、二氧化碳潴留及酸堿失衡。據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，近年來我國COPD發(fā)病率呈上升趨勢，15歲以上人群COPD發(fā)病率約為3.17%，發(fā)生呼吸衰竭者約占80%［8］；慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）伴呼吸衰竭患者住院病死率接近10%，1年內(nèi)病死率高達40%，呼吸衰竭已成為導致COPD患者死亡的主要原因［9］。

納洛酮和納美芬均為人工合成阿片受體拮抗劑，具有拮抗和阻斷β-內(nèi)啡肽等作用。研究表明，與納洛酮相比，納美芬具有更強的阿片受體亞型競爭力，且t1/2較長，約11 h，血流動力學更穩(wěn)定，且治療期間無需反復持續(xù)給藥［10］。目前，納洛酮治療COPD并呼吸衰竭的有效性及安全性已被醫(yī)學界認可，納美芬上市較晚，其治療COPD并呼吸衰竭的有效性及安全性尚需要更多臨床證據(jù)支持。董春麗等［5］研究表明，納美芬對COPD并呼吸衰竭患者的肺通氣改善效果優(yōu)于納洛酮。本研究結(jié)果顯示，納美芬組患者臨床療效優(yōu)于納洛酮組，治療后pH值、PaO2、SaO2高于納洛酮組，PaCO2低于納洛酮組，提示納美芬聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療COPD并Ⅱ型呼吸衰竭的臨床療效優(yōu)于納洛酮聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯藥物相關(guān)不良反應，提示納洛酮和納美芬的安全性均較高。

COPD屬于高負擔疾病，據(jù)估算，歐洲共同體用于呼吸系統(tǒng)疾病總直接支出約占總衛(wèi)生預算的6%，而COPD占呼吸系統(tǒng)疾病總直接支出的56%，我國城市每年COPD患者人均醫(yī)療費用達11 744元［11］。藥物經(jīng)濟學是評價臨床治療方案合理性的主要指標之一，是開展臨床合理用藥、做好藥品資源優(yōu)化配置的重要方法［12］。成本-效果分析是臨床常用的藥物衛(wèi)生經(jīng)濟學評價方法［13］。本研究結(jié)果顯示，納洛酮組患者C/E為24.27，納美芬組為25.13；以納洛酮組為對照，納美芬組患者每增加1個單位效果需增加成本30.20元；按直接治療成本上下浮動10%進行一維敏感性分析，結(jié)果與成本-效果分析結(jié)果一致，提示納洛酮在取得相同療效時所花費的治療成本小于納美芬，納洛酮較納美芬更具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。

綜上所述，納美芬聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療COPD并Ⅱ型呼吸衰竭的臨床療效優(yōu)于納洛酮聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣，二者用藥安全性均較高，但納洛酮較納美芬更具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。

表5 兩組患者成本-效果分析Table 5 Cost-effectiveness analysis in the two groups

表6 兩組患者成本-效果敏感性分析Table 6 Sensitivity analysis of cost-effectiveness in the two groups