甲潑尼龍聯(lián)合烏司他丁治療靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)型小兒川崎病的臨床療效觀察

李博，郝京霞，王華，陳敬師，齊煥軍，張會(huì)敏，張英謙

川崎病（kawasaki disease，KD）是一種以全身血管炎為主要病變的急性發(fā)熱出疹性小兒疾病，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、頸部非膿性淋巴結(jié)腫大、口腔黏膜彌漫充血、楊梅舌、掌跖紅斑、手足硬性水腫等［1］，臨床上以靜脈注射丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）為其主要治療方法［2］。有研究顯示，首次經(jīng)IVIG治療后仍有10%～20% KD患兒持續(xù)發(fā)熱或退熱后再次發(fā)熱，被稱為靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病［3］。因此，尋找安全、有效治療靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病的方法已成為臨床上的重中之重。本研究旨在探討甲潑尼龍聯(lián)合烏司他丁治療靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月—2018年4月河北省兒童醫(yī)院收治的靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病患兒100例，均符合KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］及靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，并經(jīng)臨床確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡1～8歲；對(duì)本研究所用藥物無過敏史；治療依從性較好。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱時(shí)間＞10 d；不典型KD；伴有或繼發(fā)細(xì)菌感染；合并自身免疫性疾病；伴有嚴(yán)重的肝、腎功能不全及消化道疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患兒分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組50例。對(duì)照組患兒中男28例，女22例；平均年齡（5.4±1.1）歲；平均體質(zhì)量（13.1±3.6）kg；平均發(fā)病至入院時(shí)間（4.4±1.1）d。聯(lián)合組患兒中男26例，女24例；平均年齡（5.6±1.5）歲；平均體質(zhì)量（13.3±4.1）kg；平均發(fā)病至入院時(shí)間（4.6±1.4）d。兩組患兒性別（χ2=0.161）、年齡（t=0.760）、體質(zhì)量（t=0.157）、病程（t=0.947）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)河北省兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患兒家屬均同意參加本研究并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組患兒給予阿司匹林（山東辰欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113013）50 mg·kg-1·d-1，體溫恢復(fù)正常后阿司匹林劑量降至3～5 mg/kg，晨起頓服；丙種球蛋白（上海萊士血液制品股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S10980060）2.0 g·kg-1·d-1，于 8～12 h 內(nèi)沖擊治療，如治療48 h后仍有持續(xù)發(fā)熱或退熱后再次發(fā)熱給予二次丙種球蛋白2.0 g/kg 沖擊治療，并給予甲潑尼龍片（Pfizer Italia S.r.l，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150245）口服，2 mg·kg-1·d-1。聯(lián)合組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予注射用烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990133）靜脈滴注，15 000 U·kg-1·d-1，分3次給藥。7 d為1個(gè)療程，兩組患兒均治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患兒臨床療效，即顯效：發(fā)熱、皮疹以及淋巴結(jié)腫大等癥狀基本消失；有效：發(fā)熱、皮疹以及淋巴結(jié)腫大等癥狀均有所改善，病情在一定程度得到緩解；無效：相關(guān)臨床癥狀及病情無變化或出現(xiàn)加重。

1.3.2 退熱時(shí)間 記錄兩組患兒治療后退熱時(shí)間。

1.3.3 冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑 采用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)量?jī)山M患兒治療前后冠狀動(dòng)脈內(nèi)經(jīng)，包括左主干、左前降支及右冠狀動(dòng)脈近段。

1.3.4 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 兩組患兒治療前后抽取空腹靜脈血5 ml于真空采血管中，在 4 ℃下靜置 1 h，3 000 r/min 離心20 min（離心半徑10 cm），分離血清，采用免疫透射比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP），采用血沉儀檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率（ESR），采用血常規(guī)儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb），采用細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)（PLT）。WBC參考范圍：（5.0～12.0）×109/L；Hb參考范圍：6個(gè)月 ～6歲 ＜110 g/L，6～14 歲 ＜120 g/L；PLT 參考范圍：（150～350）×109/L。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 聯(lián)合組患兒臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.009，P=0.045，見表1）。

2.2 退熱時(shí)間 聯(lián)合組患兒退熱時(shí)間為（30.8±6.3）h，短于對(duì)照組患兒的（38.7±5.4）h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.741，P＜0.01）。

2.3 冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑 治療前后兩組患兒左主干內(nèi)徑、左前降支內(nèi)徑、右冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患兒治療后左主干內(nèi)徑、左前降支內(nèi)徑、右冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑短于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患兒臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患兒治療前后冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑比較（s，mm）Table 2 Comparison of internal diameter of coronary artery between the two groups before and after treatment

表2 兩組患兒治療前后冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑比較（s，mm）Table 2 Comparison of internal diameter of coronary artery between the two groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05

左主干內(nèi)徑 左前降支內(nèi)徑 右冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 2.98±0.10 2.86±0.07a 2.38±0.06 2.26±0.10a 2.18±0.05 1.99±0.06a聯(lián)合組 50 2.96±0.11 2.84±0.06a 2.39±0.10 2.23±0.08a 2.17±0.07 1.97±0.05a t值 0.951 1.534 0.606 1.657 0.822 1.811 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組別 例數(shù)

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 治療前兩組患兒CRP、ESR、WBC、Hb、PLT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后聯(lián)合組患兒CRP、ESR、WBC、Hb、PLT低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒治療后CRP、ESR、WBC、Hb、PLT低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。2.5 不良反應(yīng) 治療期間，對(duì)照組患兒出現(xiàn)3例低體溫，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.0%；觀察組患兒出現(xiàn)面部潮紅1例，低體溫2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.0%。兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。兩組患兒出現(xiàn)的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療或停藥后恢復(fù)正常。

表3 兩組患兒治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory indicators between the two groups before and after treatment

表3 兩組患兒治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory indicators between the two groups before and after treatment

注：CRP=C反應(yīng)蛋白，ESR=紅細(xì)胞沉降率，WBC=白細(xì)胞計(jì)數(shù)，Hb=血紅蛋白，PLT=血小板計(jì)數(shù)；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) CRP（mg/L） ESR（mm/h） WBC（×109/L） Hb（g/L） PLT（×109/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 66.2±7.4 15.3±3.2a 52.1±7.9 22.2±4.5a 15.2±4.6 11.9±4.3a 128.3±16.4122.6±11.9a358.2±26.7349.8±19.7a聯(lián)合組 50 65.5±6.3 8.0±1.4a 51.5±7.1 9.2±2.1a 14.6±4.1 8.0±2.5a 129.6±15.1106.3±11.3a357.0±28.2305.4±21.3a t值 0.518 15.169 0.406 18.492 0.672 5.596 0.409 7.035 0.228 10.824 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

既往研究表明，免疫系統(tǒng)異常激活導(dǎo)致全身血管炎是KD病理改變的主要原因，可能因外周血中T細(xì)胞亞群失衡導(dǎo)致CD4增多、CD8減少，使機(jī)體免疫系統(tǒng)處于活化狀態(tài)［6-7］，而活化T細(xì)胞則分泌高濃度白細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和新抗原的產(chǎn)生［8］。目前，IVIG是治療KD的有效方法，而首次采用IVIG治療后患兒體溫仍持續(xù)升高或退熱后反復(fù)升高現(xiàn)象為靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病［9-10］，臨床多聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、烏司他丁、生物制劑或免疫抑制劑等方法進(jìn)行治療［11］，但在治療初期即給予激素或?yàn)跛舅≈委熑源嬖跔?zhēng)議。

烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于治療膿毒血癥［12-13］。有研究表明，烏司他丁能夠有效降低KD患兒血清中腫瘤壞死因子，改善血管內(nèi)皮狀態(tài)，減少炎性反應(yīng)對(duì)血管壁損傷［14］。甲潑尼龍抗炎作用較強(qiáng)，且為治療血管炎一線藥物［15-16］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患兒臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，且兩組患兒治療后左主干內(nèi)徑、左前降支內(nèi)徑、右冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑短于治療前，與既往研究結(jié)果基本一致［17］，表明甲潑尼龍聯(lián)合烏司他丁治療靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病的臨床療效明確，可有效減輕冠狀動(dòng)脈損傷。

本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患兒退熱時(shí)間短于對(duì)照組，CPR、ESR、WBC、Hb、PLT低于對(duì)照組，提示甲潑尼龍聯(lián)合烏司他丁可有效縮短丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病患兒退熱時(shí)間，減輕炎性反應(yīng)，分析其作用機(jī)制可能包括以下兩個(gè)方面：（1）烏司他丁具有抗內(nèi)源性休克、清除自由基、抑制多形核白細(xì)胞等作用，能通過穩(wěn)定溶酶體膜而抑制嗜中性粒細(xì)胞分泌蛋白酶，并抑制機(jī)體內(nèi)細(xì)胞因子及黏附分子的產(chǎn)生，進(jìn)而達(dá)到抗炎、抗氧化作用。（2）糖皮質(zhì)激素能夠激活核因子-κB，抑制炎性因子釋放，促進(jìn)骨髓中中性粒細(xì)胞釋放，進(jìn)而降低WBC、Hb及ESR。本研究結(jié)果還顯示，兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而出現(xiàn)不良反應(yīng)患兒經(jīng)對(duì)癥治療或停藥后恢復(fù)正常，提示甲潑尼龍聯(lián)合烏司他丁治療靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病患兒的安全性較高。

綜上所述，甲潑尼龍聯(lián)合烏司他丁治療靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)型小兒川崎病的臨床療效確切，可有效縮短退熱時(shí)間，減輕冠狀動(dòng)脈損傷及炎性反應(yīng)，且安全性較高；但本研究樣本量小，研究時(shí)間短等，故結(jié)果結(jié)論仍需要延長(zhǎng)研究時(shí)間、擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。