干細胞移植治療產生高滴度抗核抗體1例報道及文獻復習

張乃丹，謝其冰，武永康

(1.四川大學華西醫院實驗醫學科,四川成都 610041；2.德陽市人民醫院檢驗科，四川德陽 618000；3.四川大學華西醫院風濕免疫科,四川成都610041)

抗核抗體(ANA)是臨床應用最多的自身免疫標志物,而間接免疫熒光技術被認為是篩查ANA有效、靈敏和綜合性的方法。陽性熒光模型可提示參與反應的細胞核抗原定位，并有助于鑒別診斷。本研究隨訪了1例異基因造血干細胞移植治療(allo-HSCT)再生障礙性貧血1年后產生ANA的患者，目前為移植術后4年5個月，患者ANA表現為高滴度核仁型，現報道如下。

1 臨床資料

患者，男，32歲，已婚，漢族，乙型肝炎病毒攜帶者。4年前患者門診檢查血常規：血小板計數7×109L-1,白細胞0.60×109L-1。入院后骨髓活檢：造血細胞增生極低下，三系均低，細胞形態未見明顯異常，網狀纖維不增加。病理診斷：重型再生障礙性貧血。先后予抗感染、成分輸血、口服環孢素、雄激素等治療2個月，血常規檢測無改善。患者與其胞弟人類白細胞抗原(HLA)配型全相合，在完善allo-HSCT前檢查中檢測ANA為陰性。乙型肝炎病毒(HBV)DNA定量(HBV-DNA)<1.00E+03 IU/mL。給予賀普丁口服預防HBV活躍，行腸道準備后給予環磷酰胺(3 g×4 d)聯合抗胸腺細胞球蛋白(12.5 g×5 d)預處理化療。1周后行同胞供者外周血干細胞采集術2次，并分別于當天輸注給患者(計數CD34陽性細胞總數247.5×106個，即4.28×106個/kg)。移植后給予地塞米松、環孢素聯合甲氨蝶呤預防移植物抗宿主病(GVHD)，同時給予促造血、成分輸血等支持治療。骨髓抑制期患者出現廣泛細菌和真菌感染，給予抗生素對癥治療后癥狀逐漸改善，術后30 d于四川大學法醫鑒定中心行異基因骨髓移植成活監測結果顯示,外周血DNA樣本22個STR位點分析顯示已轉為供者源造血，患者血象好轉后出院。

患者出院后血液科門診隨訪，移植術后1年檢測ANA陽性，滴度1∶100。之后門診多次長期復查ANA，結果持續陽性，且滴度為1∶1 000，患者ANA移植前后核型、滴度及臨床表現隨時間變化情況見表1。目前，患者為移植術后4年5個月，出現遠端肢體皮膚增厚和色素沉著，肝臟酶學監測指標輕度異常等GVHD的臨床表現。

表1 患者ANA滴度移植前后隨時間的變化及臨床表現情況

2 討 論

本例患者的特點為32歲男性：(1)重型再生障礙性貧血；(2)同胞供者HLA全相合allo-HSCT術后；(3)移植前ANA陰性，移植1年后檢測到ANA，且持續表現為高滴度；(4)移植后出現慢性GVHD的臨床表現；(5)HBV攜帶者。

目前，大量臨床資料已證實了allo-HSCT在血液系統難治性疾病中的重要性和有效性，然而通過隨訪觀察本研究ANA陰性的移植患者術后1年開始產生核仁型ANA，推測新移植的T淋巴細胞刺激誘導了移植受體產生新的同種異型抗體，與患者移植后出現肝功能和皮膚損害可能具有相關性。目前，國內文獻罕有相似病例報道。而在國外文獻中，AKAY等[1]報道，對18例硬皮樣GVHD患者和15例苔蘚樣對照組進行了評估。所有患者均接受了HLA全配型同胞供者異基因移植，在診斷出硬皮樣GVHD后進行了自身抗體的篩選，其中6例患者ANA檢測陽性，ANA陽性與硬皮樣GVHD的進展具有相關性,與本例患者相似。

已有研究證實，供體T淋巴細胞在HLA全相合的allo-HSCT術后可介導免疫失調并導致GVHD[2-4]；在肝移植患者術后使用免疫抑制劑長期治療的研究表明，抑制劑的免疫抑制活性決定了T淋巴細胞激活和增殖的損傷，從而使肝移植患者的細胞和體液免疫在長期使用藥物后不平衡。同時，作為外源抗原的移植物可刺激和激活患者的免疫反應[5]。因此，患者自身的免疫平衡會因為外源器官和免疫抑制劑的使用而受到重新調節。已有文獻報道，肝移植患者長期服用免疫抑制劑誘導了核仁型熒光模型的產生[6]。考慮到本例患者為HBV攜帶者，雖然移植前HBV-DNA和ANA均為陰性，但對本例患者T淋巴細胞出現免疫失調的原因是否與HBV有關，尚需更多相關研究資料證實。

核仁型熒光模型與系統性硬化癥的相關性及在診斷和預后中的潛在作用已得到了大量研究證實[7-10]。本例患者血清ANA主要熒光模型為核仁型，因此，本例患者allo-HSCT術后出現硬皮樣臨床表現可能與移植后出現高滴度核仁型ANA有關。因此，由于ANA可在相關疾病臨床表現前出現，異基因干細胞移植術后出現持續ANA時應考慮可能與患者的器官損害相關；并對患者采取相應的臨床干預措施，以預防或緩解慢性GVHD的發生，達到延長患者生存時間和提高生活質量的目的。