小劑量米非司酮對子宮腺肌病病灶雌、孕激素受體及微血管變化的影響*

周 毅 韓澤民 章漢旺

近年來，子宮腺肌病（adenomyosis）的發病率有增高的趨勢，因其病因及相關影響因素尚不明確，故探討其發病機制已成為人們廣泛關注的熱點。本研究旨在通過觀察小劑量米非司酮（mifepristone）治療子宮腺肌病后對異位病灶中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progestin receptor，PR）的表達、微血管計數（micro vessel count，MVC）和面積變化的影響，并與未經米非司酮治療的子宮腺肌病的患者進行對比，以進一步揭示米非司酮治療子宮腺肌病的作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2006年1月—2009年6月我院及同濟醫學院附屬同濟醫院婦產科收治的子宮腺肌病患者，根據病例資料，篩選出有典型子宮腺肌病臨床癥狀、術前有B超診斷、術后病理檢查確診的患者共58例（其中子宮腺肌病合并子宮肌瘤者3例）。術前經小劑量米非司酮（上海華聯制藥有限公司生產）治療者28例為A組，12．5 mg/d，口服，連服3個月，停藥后立即手術。術前未經任何卵巢激素、糖皮質激素及其拮抗劑治療者30例為B組。A組年齡為43～53歲，平均（45．3±4．1）歲；B 組年齡為 44～53 歲，平均（45．6±4．3）歲，2 組間差異無統計學意義（t＝ 0．056 3，P ＞ 0．05）。

1.2 方法 免疫組織化學法檢測子宮腺肌病標本中ER、PR蛋白和血管內皮細胞標志物Ⅷ因子抗原的表達情況。組織標本經4%多聚甲醛固定處理后，脫水、透明、浸蠟，石蠟包埋,5 μm連續切片。用免疫組織化學鏈霉素抗生素（SP）法檢測，其鼠抗人ER、PR單克隆抗體及鼠抗人Ⅷ因子相關抗原抗體（Santa Cruz），稀釋度為1∶50。兔抗鼠SP試劑盒（北京中杉生物試劑公司）。空白對照組用0.01 mol/L PBS代替一抗。用HPIAS-1000高清晰度彩色病例圖文分析系統對ER、PR表達結果進行分析。用HPIAS-1000高清晰度彩色病例圖文分析系統對Ⅷ因子抗原標記檢測2組腺肌病病灶中微血管的數目和面積（每個標本5個200倍視野之和），記錄結果。

1.3 結果判定 以細胞核棕黃色染色為ER、PR陽性標準，沒有染色為-。對Ⅷ因子相關抗原標記的微血管進行數目和面積（5個高倍視野之和）的統計。

1．4 統計學方法 采用SPSS 10.0軟件包進行統計學分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較行t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組ER、PR陽性率比較 A組28例子宮腺肌病異位病灶標本中，ER陽性表達21例，陽性率75．0%；B組30例中ER陽性表達26例，陽性率86．7%；A組ER表達弱于B組，但差異無統計學意義（χ2＝ 1.28，P>0．05）。A 組 PR 陽性表達 22例，陽性率78．6%；B組PR陽性表達29例，陽性率96．7%，A組PR表達弱于B組，差異有統計學意義（χ2＝ 4.47，P ＜ 0．05），見表 1。

表1 2組子宮腺肌病病灶中ER、PR表達結果 （例）

2.2 2組微血管計數及微血管面積的比較 A組微血管計數和微血管面積均小于B組，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），見表2。

3 討論

子宮腺肌病是激素依賴性疾病，它的發生與卵巢激素作用密切相關[1]。雌、孕激素是通過其受體（ER、PR）發揮作用的。ER、PR由雌激素誘導產生，且雌激素有上調ER、PR含量的作用[2]。高水平的雌、孕激素通過受體作用可刺激局部內膜的增殖，促進病灶生長。雌激素為子宮內膜致分裂源，有利于破碎內膜的種植與生長，且這種異位灶不同旁分泌間存在著相互作用。外周高水平的雌激素作用下及局部自分泌的雌激素的內環境中，雌激素通過與其相應受體結合，促使異位病灶組織在肌層內種植、生長、發展[3]。異位病灶的發生、發展離不開血管生成，血管內皮生長因子（VEGF）是與血管生成密切相關的細胞因子。局部雌激素的增加，可以促進VEGF表達增強，促進并維持異位病灶及其周圍組織的血管活性，加速異位內膜的種植和增殖,VEGF表達增強增加了子宮腺肌病發生的風險[4]。米非司酮是作用于受體水平的抗孕酮藥物[5],它通過與孕酮競爭性結合受體而起到阻斷孕酮的作用,從而抑制卵巢功能,使異位的內膜萎縮。米非司酮同時有抑制VEGF產生，抑制內膜螺旋動脈的血管生長等作用[6]。米非同酮雖然不能與ER結合，卻能對抗雌激素誘導的子宮內膜增生，稱為非競爭性抗雌激素作用。

表2 2組微血管計數及微血管面積比較±s）

表2 2組微血管計數及微血管面積比較±s）

*P ＜ 0．05，**P ＜ 0．01

組別A組B組t n 28 30微血管計數（個）75.1±7.8 90.4±8.7 2.303*微血管面積（μm2）783.3±54.2 2 334.0±129.4 4.881**

本研究結果顯示，子宮腺肌病患者應用小劑量的米非司酮3個月后，腺肌病異位病灶中米非司酮治療者ER的陽性表達雖然低于未治療者，但差異無統計學意義，可能與樣本含量小有關。非米司酮治療者PR的陽性表達水平低于未治療者，異位病灶組織中MVC計數降低,血管面積也明顯減少，提示米非司酮能夠干擾、控制腺肌病患者異位內膜的生物學活性,通過抑制血管的生長降低子宮內膜異位的種植、浸潤和生長的能力,并能抑制異位內膜繼續增生的能力。但米非司酮對血管的抑制作用只是改變了子宮腺肌病異位病灶內微血管的數目和形態，在用藥期間使病灶內的血液供應量減少，并沒有使微血管完全消失和病灶清除，停藥后，子宮腺肌癥病灶的血管系統恢復原來的血供狀態，使得臨床癥狀重新出現，這可能是子宮腺肌病停用米非司酮治療后易復發的原因。

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