高齡女性骨質疏松癥患者對特立帕肽治療的依從性及用藥前后骨密度等指標的變化

汪菲菲 邊平達 王玨 壽張軒 陳錦平

特立帕肽是一種利用基因重組技術人工合成的34個氨基酸片段，是第一個被證明有成骨作用的抗骨質疏松癥（OP）藥物[1]。每日小劑量（20μg）皮下注射特立帕肽，不僅能重建已丟失的松質骨，刺激皮質骨及骨小梁生長，使骨量明顯增加，而且能促進骨膜形成及骨小梁的連續(xù)性，加快骨折愈合[2-3]。雖然該藥已于2011年底進入中國大陸，但由于國內醫(yī)學界對其了解不多，故在國內應用仍然很少。那么，高齡女性OP患者對特立帕肽治療的依從性如何，特立帕肽對高齡女性OP患者的骨密度、骨轉換標志物（BTMs）、血液生化指標有何影響，目前國內還缺少類似的調查研究。為此，本文分析了30例高齡女性OP患者特立帕肽的使用情況，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2013年1月至2016年12月在本科接受特立帕肽治療且已停用的高齡女性OP患者30例，年齡 80～91（84±3）歲；合并高血壓 18 例、冠心病 3例、2型糖尿病7例、慢性阻塞性肺疾病（COPD）5例、慢性胃炎8例。納入標準：高齡（≥80歲）女性，且經雙能X線吸收法測定優(yōu)勢側股骨頸骨密度（FNBMD）、總髖部骨密度（THBMD）或 L1～4骨密度（LSBMD）的 T值≤-2.5，或有脆性骨折史。排除標準：（1）患有嚴重腎功能不全、甲狀旁腺功能亢進、高鈣血癥、Paget病、惡性腫瘤等疾病者；（2）正在接受雙膦酸鹽類、降鈣素類、雌激素受體調節(jié)劑等藥物治療者[4]。

1.2方法30例患者都曾接受特立帕肽（進口藥品注冊證號：S20110021，20μg/d，皮下注射，美國禮來公司）治療，同時口服碳酸鈣D3片（每片含碳酸鈣1 500mg、維生素 D3125IU，批號：M72416，用量：1片/d，惠氏制藥有限公司）。患者在接受特立帕肽治療前均檢測骨密度、BTMs和血液生化指標，在接受治療后每月檢測1次BTMs和血液生化指標，治療6個月后復查骨密度。并觀察患者有無惡心、肢體疼痛、頭痛、眩暈、低血壓等不良反應。對不能堅持特立帕肽治療的患者，詢問其停藥的主要原因。

1.2.1 骨密度檢測 選擇美國GE公司生產的Lunar Prodigy雙能X線骨密度儀，測量由專人負責，每天測量前均用腰椎模型進行儀器精密度質控測試。測量時患者仰臥在掃描臺正中，腳固定在特制腳架上以確保下肢處于內旋位。測量并記錄優(yōu)勢側FNBMD、THBMD和LSBMD。

1.2.2 BTMs和血液生化指標檢測 所有患者均于清晨6∶30～7∶30 空腹抽取肘靜脈血 10ml，2h 內離心，取血清置于-20℃冰箱，成批待檢。采用日本Roche e 601免疫發(fā)光分析儀檢測Ⅰ型前膠原氨基端前肽（P1NP）、骨鈣素（OC）、Ⅰ型膠原羧基末端肽交聯(lián)（CTX）、25-羥基維生素 D[25（OH）D]和甲狀旁腺素（PTH）等，上述5種試劑盒均由德國羅氏診斷有限公司生產。采用日本HITACHI 7600-010全自動生化分析儀測定血糖、肌酐、尿酸、血鈣等。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 高齡女性OP患者接受特立帕肽治療的依從性30例患者接受特立帕肽治療的持續(xù)時間為1～24個月，僅11例連續(xù)使用超過6個月。停止使用特立帕肽的原因包括出院12例，不良反應6例（其中下肢痛性痙攣3例、痛風2例、低血壓1例），轉科4例，拒絕用藥3例（其中2例擔心誘發(fā)骨肉瘤，1例認為該藥無效），其他原因5例（藥物短缺2例，BTMs下降、療程已到和食物中毒各1例）。

2.2 特立帕肽對11例患者骨密度、BTMs和血液生化指標的影響 與治療前比較，11例患者接受特立帕肽治療6個月后LSBMD、P1NP、OC、CTX、尿酸和血鈣均明顯升高，PTH明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表 1。其中 P1NP、OC、CTX、PTH、尿酸和血鈣在6個月間的變化情況見圖1。

表1 特立帕肽治療6個月后對11例患者骨密度、BTMs和血液生化指標的影響

圖1 特立帕肽治療6個月后對11例患者P1NP、OC、CTX、PTH、尿酸和血鈣的影響

3 討論

本研究顯示，在30例接受特立帕肽治療的高齡女性OP患者中，僅11例連續(xù)使用超過6個月，說明高齡女性OP患者特立帕肽的用藥依從性較差。從患者停藥的原因來看，12例是由于出院而中止，究其原因，一是因為目前該藥物尚未普及；二是因為OP常無明顯癥狀，特立帕肽又需每日注射，患者出院后常常不愿再去配藥。轉科也是高齡女性OP患者停止使用特立帕肽的原因之一，這主要是因為高齡女性常伴有高血壓、冠心病、2型糖尿病和COPD等多種疾病，轉科后容易忽視對老年OP的治療。不良反應也是患者停藥的常見原因。國外研究表明，約1/4絕經后女性OP患者在接受特立帕肽治療期間會出現(xiàn)不良反應，其中較常見的不良反應為惡心、肢體疼痛、頭痛和眩暈，也可出現(xiàn)低血壓、高鈣血癥和高尿酸血癥等不良反應[5]。在30例患者中，有3例因下肢出現(xiàn)持續(xù)性痛性痙攣而停藥[6]，2例因尿酸增高伴痛風發(fā)作而停藥，1例因出現(xiàn)低血壓而停藥。在拒絕用藥的患者中，有1例因懷疑該藥物的療效而停藥，另2例因擔心用藥后出現(xiàn)骨肉瘤而停藥。事實上，國外大量臨床資料表明，特立帕肽能明顯提高絕經后女性的骨密度，降低骨折風險，且未發(fā)現(xiàn)會明顯增加患者罹患骨肉瘤的風險[7]。可見，要想提高特立帕肽的用藥依從性，首先要注意特立帕肽治療對象的選擇，對住院時間較短且出院后又難以配到該藥物的患者，或不愿意使用該藥的患者，可不予應用；其次，對已經接受特立帕肽治療的患者，一定要積極溝通，耐心解釋，從而盡量延長患者使用特立帕肽的時間。

對11例患者使用特立帕肽6個月前后骨密度的比較發(fā)現(xiàn)，LSBMD明顯升高。雖然治療6個月后，患者FNBMD和THBMD未見明顯增高，但并這不等于特立帕肽對股骨頸和總髖部骨骼沒有成骨作用。這一是因為特立帕肽在促進成骨的同時也有一定的破骨作用；二是因為接受特立帕肽治療后的新生骨還沒有完全礦化，而雙能X線吸收法測定的骨密度并不能區(qū)分新生骨和陳舊骨[8]。

治療 6個月后，P1NP、OC、CTX 都持續(xù)升高，BTMs（特別是P1NP）升高是特立帕肽治療有效的重要指標之一[9]。曾有研究表明，特立帕肽可促使25（OH）D向1，25-雙羥維生素D轉化，從而使25（OH）D水平下降[10]，但本研究結果表明，治療6個月后，高齡女性OP患者血清25（OH）D水平并沒有明顯下降，這可能與患者同時服用碳酸鈣D3片有關[11-12]。本研究結果顯示，接受特立帕肽治療6個月后，PTH水平明顯下降，這主要是由于特立帕肽是一種重組人甲狀旁腺素，其氨基酸排列順序與體內PTH的前34位氨基酸序列完全一致，雖然其半衰期較短，但在皮下注射后會反饋性抑制甲狀旁腺分泌PTH，從而使血清PTH水平下降[13]。

治療6個月后，血糖和肌酐水平都無明顯變化，說明特立帕肽不會干擾患者的糖代謝，也不會損害腎功能，但特立帕肽仍應禁用于嚴重腎功能不全的患者[4]。而尿酸和血鈣的總體趨勢是升高的，故對接受特立帕肽治療后出現(xiàn)尿酸升高的患者，要多喝水，少吃富含嘌呤類食物，必要時可服用抑制尿酸合成的藥物；而對血鈣升高的患者，可暫時停服鈣劑，少吃含鈣豐富的食物（如牛奶），一般不需要停止使用特立帕肽[14]。

綜上所述，高齡女性OP患者特立帕肽的用藥依從性較低，應引起臨床醫(yī)師的重視。特立帕肽能提高患者血清BTMs水平，增加LSBMD，但可出現(xiàn)尿酸和血鈣升高。本文僅是一個回顧性調查，且樣本量較小，因而特立帕肽對患者骨密度、BTMs和血液生化指標的影響，還有待臨床進一步研究證實。