阿瑞吡坦的合成

王新軍 王珂瑋 朱慧峰 王慰

摘 要：以肼基甲酸甲酯為起始原料與氯乙腈進行加成反應得到2，2-氯-1-亞胺乙基肼甲酸甲酯，與（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-嗎啉鹽酸鹽發生取代反應生成（Z）-2-[1-氨基-2-[（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-嗎啉代]亞乙基]聯氨甲酸甲酯，再經過環合反應得到阿瑞吡坦粗品，而后經過精制得到阿瑞吡坦精制品，總收率約為50 %。

關鍵詞：阿瑞吡坦；止吐劑；關鍵中間體

中圖分類號：R94 文獻標志碼：A

0 引言

阿瑞吡坦（Aprepitant 1），化學名為5-[[（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮基，是由美國默克（merck）公司研發的第一個神經激肽1（NK1）受體阻滯劑，通過與NK1受體（主要存在于中樞神經系統及其外周）結合來阻滯P物質的作用。2003年美國FDA批準上市，劑型為膠囊劑，商品名為Emend?，規格有40 mg、80 mg、125 mg。此外，本品也在德國、英國、法國、瑞典、加拿大、韓國、葡萄牙、日本、西班牙、荷蘭和希臘等國上市。

我們發現制備Ⅰ的關鍵步驟是制備關鍵中間體，而后通過關鍵中間體合成阿瑞匹坦。目前，關鍵中間體在國內已有42家生產，供應量充足，因此我們通過加成自制中間體I，而后與關鍵中間體（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-嗎啉鹽酸鹽經過取代、環合、精制合成目標產物阿瑞匹坦。

阿瑞匹坦的擬定合成路線，如圖1所示。

1 2-氯-1-亞胺乙基肼甲酸甲酯的合成

向20 L的玻璃反應釜中加入氯乙腈（荊門市熊興化工有限公司，純度≥99.50 %，工業級）0.813 kg（10.77 mol），甲醇5.70 kg，攪拌狀態下，降溫至0～5 ℃，加入甲醇鈉15.0 g，加入冰乙酸17.0 g，肼基甲酸甲酯（山東柯林維爾化工有限公司，純度≥99.0 %，工業級）（SM1）0.926 kg（10.28 mol），升溫至回流，保溫反應約1 h，薄層監控（展開劑：乙酸乙酯∶正己烷=1∶1）SM1反應完全，停止反應。

常壓濃縮，得到黏稠狀固體，加入二氯甲烷1.80 kg，降溫至0～5 ℃，保溫1 h，甩濾，40 ℃～45 ℃鼓風干燥4 h以上，得到類白色固體1.367 kg，摩爾收率：80.31 %，純度95.20 %（HPLC，面積歸一化法），1HNMR（DMSO）：3.7（S，3H，CH3），4.1（S，2H，CH2），6.3（s，2H，NH2），9.5（s，1H，NH）（活潑H）。

2 （Z）-2-[1-氨基-2-[（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-嗎啉代]亞乙基]聯氨甲酸甲酯的合成

向50 L的反應釜中加入粉碎的無水碳酸鉀3.33 kg，二甲基亞砜4.91 kg，二甲苯7.03 kg，攪拌0.5 h，d 攪拌狀態下，加入（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-嗎啉鹽酸鹽（中山亦安泰醫藥科技有限公司，純度≥99.0 %，工業級）（SM3）3.27 kg，降溫至10 ℃～15 ℃，0.5 h內分批加入1.36 kg中間體Ⅰ，加畢，升溫至25 ℃～30 ℃，保溫反應約1 h，薄層監控（展開劑：乙酸乙酯）SM3反應完全，反應完畢，向反應體系中加入純化水16.35 kg，二甲苯11.25 kg，升溫至35 ℃～40 ℃，保溫0.5 h，靜置分層，水相棄去，有機相用約40 ℃的純化水（16.35 kg×2）洗滌，再用約40 ℃飽和氯化鈉溶液（16.35 kg×1）洗滌，洗滌完畢，水相棄去，有機相用無水硫酸鎂1.63kg干燥3小時以上，壓濾，濾液減壓（P≤-0.085 MPa，T=70 ℃～80 ℃）濃縮至原有溶液的約1/3，降溫至0～5 ℃，保溫析晶6 h以上，甩濾，濾餅用0～5 ℃二甲苯（0.50 kg×3）洗滌，80 ℃～90 ℃鼓風干燥12 h以上，得到類白色固體3.50 kg，摩爾收率：82.50 %。純度97.20 %（HPLC，面積歸一化法）1HNMR（DMSO）：1.55（d，3H，CH3），2.59（dt，1H，CH2），3.3（d，1H，CH2），3.50（d，j =2.64，1H，CH），3.8（d，3H，CH3），4.35（d，j =2.8 ，CH，1H），5.5（dt，1H，CH2），7.0（t， CH，3H），7.2（s，4H，4×CH），7.6（s，1H，NH），7.85（s，CH，1H），4.9（s，1H，NH2），

3 阿瑞匹坦粗品的制備（關環反應）

向20 L的反應釜中加入中間體Ⅱ3.50 kg，二甲苯6.00 kg，攪拌狀態下，升溫至110 ℃，保溫反應約4 h，薄層監控（展開劑：乙酸乙酯）中間體Ⅱ反應完全，停止反應，降溫至20 ℃～25 ℃，甩濾，濾餅用0 ℃～5 ℃的二氯甲烷（0.50 kg×3）洗滌，40 ℃～45 ℃鼓風干燥4 h以上，得到白色粉末2.64 kg。摩爾收率：79.95 %，純度99.20 %（HPLC，面積歸一化法）。

4 阿瑞匹坦粗品的精制

向50 L的反應釜中加入阿瑞匹坦粗品2.60 kg，甲醇20.60 kg（26.00 L），在攪拌狀態下，升溫至澄清，加入活性炭78.0 g，升溫至回流，保溫1 h，壓濾，濾餅用甲醇（0.50 kg×3）洗滌，洗滌完畢，濾液自然降溫，35 ℃～40 ℃時加入晶種21.0 g，降溫，20 ℃～25 ℃開始滴加14.00 kg純化水，1 h內滴畢，降溫，0～5 ℃保溫析晶2 h，甩濾，濾餅用純化水（1.00 kg×3）洗滌，真空（P≤-0.085 Mpa，T=60 ℃～70 ℃）干燥10 h以上。得到白色固體2.48 kg，純度：99.75 %，摩爾收率：95.38 %，晶型為Ⅰ晶。

IR（KBr）v（cm-1）：3360，3172，2978，2944，2895，2835，1710，1630，1510，1466，1342，1224，1190，835，707；1HNMR（DMSO）：1.36（d，3H，CH3），2.41（dt， 1H，CH2），2.77（d，1H，CH2），2.86（d， 1H，CH2），3.39（d， 1H，CH2），3.50（d， 1H，CH），3.64（dd， 1.32，1H，CH2），4.14（td， CH2，1H），4.35（d， CH，1H），4.96（q， CH，1H），7.09（t， CH，2H），7.38（s，2H，2×CH），7.52（s， 2H，2×CH），7.85（s，CH，1H），11.29（s，1H，NH），11.40（s，1H，NH）（活潑H），MS（m/z）： 535 [M+H]，557[M+Na]，比旋度：+67.53。

檢測設備：IR（Agilent cary 630），質譜（Agilent 6120），液相（Agilent 1260），自動旋光儀（上海精密科學儀器有限公司，WZZ-2S），核磁（Bruker BioSpin GmbH Fourier 300HD）

5 結論

選定路線合成步驟短，反應條件溫和，后處理簡單，最終產品無須柱色譜分離。反應過程中用甲醇、二甲苯做溶劑，后處理用二氯甲烷等做溶劑，這些溶劑毒性小，反應總收率到50 %左右，整個生產過程操作簡便，有利于工業化生產。

參考文獻

[1]馬禮寬，單曉燕，時惠麟.阿瑞吡坦合成路線圖解[J].中國醫藥工業雜志，2009，40（12）：951-953.

[2]Pye PJ，Rossen K， Weissman SA，etal.Crystallization induced diastereoselection： asymmetric synthesis of substance P inhibitors [J].Chemistey，2002，8（6）：1372-1376.