美國藥品主文件年報遞交要求與實踐

施一然，梁 毅

（中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇 南京 211198）

從1939年美國食品藥物管理局（FDA）接收第1份美國藥品主文件(DMF)，到1989年FDA發布世界首個DMF指南[1]，美國DMF制度的規范化用了半個世紀的時間，形成了較成熟的原料藥管理制度[2]。美國DMF制度的創新之處在于：1）原料藥廠商只需向FDA遞交資料，不需向制劑廠商披露，保護了DMF持有人的商業機密；2）對不同制劑廠商引用相同的DMF，只需原料藥廠商向FDA遞交1份資料，FDA也不需重復審評，大大節約了資源；3）制劑廠商在FDA公布的可引用列表中選擇合適的供應商即可，可以將主要精力放在制劑的生產與申報上。由于上述優越性，歐洲及后續的加拿大、澳大利亞等國家的原料藥管理都部分參考了美國DMF制度[3]。本文中對美國DMF注冊申報及年報更新遞交的法規要求進行了研究，以便為國內原料藥管理制度的完善提供借鑒，并為國內制藥企業出口原料藥的國際注冊提供參考[4]。

1 DMF簡介

1.1 概述

DMF是一份向FDA遞交的文件，用于提供生產、包裝、儲存一個或多個人用藥品中的關于廠房設施、工藝流程及所用原料、包裝材料等的保密的詳細信息[5]。沒有任何法規或FDA的規定強制要求企業必須遞交DMF，DMF的遞交完全由申請人自行決定，選擇不遞交DMF而將其作為藥品申請資料的一部分同時申報也是可行途徑。但由于DMF能保證持有人對專有信息（如生產工藝）的保密性，它通常由DMF持有人申請來允許除持有人外的一家或多家企業引用材料，并由FDA對材料進行審查，而不必向用戶披露文件的內容，也不必向每一用戶重復提供資料[6]。

DMF中包含的信息可用來支持臨床研究申請(IND)、新藥申請(NDA)、簡化新藥申請(ANDA)、另一DMF、出口申請及上述任何申請的修訂和補充。若申請者需要引用自身材料，可在上述申請中直接包含這些信息，而不需再創建新的DMF。DMF不能替代IND，NDA，ANDA或出口申請，它不會被批準或否決，僅作為參閱性資料在FDA中心檔案室（CDR）存檔待審。所以DMF本身不存在補充遞交，除原始遞交外只存在修訂和年報（AR）等的遞交。只有當與 IND，NDA，ANDA或出口申請的審核相關聯（即被引用）時，DMF的技術內容才會真正被審核。

2017年4月7日，FDA宣布將以電子通用技術文件(eCTD)格式遞交DMF的合規日期延長至2018年5月5日（原為 2017年 5月5日）。自 2018年 5月5日開始，新遞交的DMF及現有DMF的相關文件，包括本文所討論的DMF年報等，都必須采用eCTD格式遞交。該日期后未使用eCTD格式遞交的DMF相關文件將被拒收。本文中根據eCTD格式標準指出了DMF年報中具體申報文件在遞交申請中應處模塊和部分。

1.2 類型

DMF共分5類。Ⅰ類：涉及生產場地、設施、操作規程及人員，由于這些資料對FDA審評員無直接幫助，FDA于1995年7月3日發布通知正式取消[7]，但為了防止混淆，仍保留原DMF分類號；Ⅱ類：涉及原料藥、原料藥中間體及在制備中所用材料，這是數量最多的DMF類型，也是原料藥生產企業出口至美國通常申請注冊的DMF類型；Ⅲ類：涉及包裝材料，藥品包裝材料或組件生產商可以提交該類DMF以保證自身生產信息的保密性；Ⅳ類：涉及藥用輔料、色素、香精、調味料及其他添加劑等非藥性成分；Ⅴ類：包括FDA接受的其他參考資料。若廠家希望遞交Ⅰ～Ⅳ類DMF中未涵蓋的信息，持有人必須向FDA遞交意向書，隨后FDA會聯系持有人。未經與FDA討論而遞交的Ⅴ類DMF將被退回。

1.3 審核

行政審核：當FDA收到包括DMF在內的任何遞交時不會向遞交者發送通知。收到DMF后，原始遞交會進行行政審核以確定遞交在行政上是否完整。行政審核可能持續2～3周。如果從行政角度DMF是可接受的，FDA將發送確認信通知持有人被分配的DMF號。在此時間點DMF狀態變為“激活”。如果從行政的角度DMF不可接受，將通知持有人需要改正的缺陷。DMF原始遞交后，FDA并不再通過郵件或信件確認收到的其余遞交。但實際上所有DMF原始遞交后相關的遞交，包括年報，都會經過行政審核以確定是否完整。如果遞交從行政的角度不可接受，FDA都將通知持有人改正缺陷。DMF的狀態是否為“激活”可在FDA官網的DMF列表中查詢，該列表每季度更新1次[8]。DMF的狀態與該DMF是否經過技術審核或完整性評估無關。在如下2種情形下，DMF的狀態會由“激活”變為“未激活”，一是該DMF由于持有人未在90 d內以年報更新回復逾期通知信（見下文）而由FDA關閉；二是該DMF由DMF持有人申請關閉或撤銷。

技術審核：行政審核完成后，FDA僅將其備案存檔，不會自動啟動技術審核。DMF僅在滿足下列情形后才會進行完整的技術信息審核：1)該DMF狀態為“激活”；2)DMF持有人遞交該DMF的授權信（LOA），如果DMF為CTD格式，無論電子遞交還是紙質遞交，授權信應在“1.4.1”部分遞交，LOA 中應包含 DMF 號；3)持有人將LOA發送給被授權方；4)被授權方向FDA遞交包含LOA 的申請。LOA 應該在申請的“1.4.2”部分遞交。

完整性評估：根據2012年出臺的仿制藥收費法案(GDUFA)，于2012年10月1日后首次被引用的支持ANDA的Ⅱ類原料藥DMF需要繳納DMF費，并在付費后進行完整性評估。完整性評估并不能取代完全的科學技術審評，僅確定DMF中包含的信息是否足夠支持ANDA的遞交。通過完整性評估的DMF會被收錄在“可被引用”列表中，該列表每周更新1次[9]。

2 FDA的要求

美國藥品行政法規中并沒有強制DMF必須逐年遞交年報的要求，但DMF相關的行政法規中(d)部分規定，DMF中需包含1份當前授權引用DMF中任何信息的各用戶完整名單[10]。為保證合規，FDA發布的DMF指南建議DMF持有人應當在原始遞交后的每個周年日提供年度報告，而不需每次新增被授權方都提交更新的名單。這構成了遞交DMF年報的法規來源。

DMF指南進一步指出，DMF年報應包含持有人姓名、DMF號、更新日期，注明各個用戶被授權引用信息，可通過日期、卷數、頁數等給出信息的具體位置。DMF年報還應當指出自上次DMF年報后所有變更和增加的信息。如果DMF的內容維持不變，DMF持有人也應當提供1份DMF的內容已為最新版本的聲明。

若DMF持有人未遞交年報或每年向FDA保證之前提交的材料與列表仍是最新的，則相關聯的引用該DMF內容的申請注冊審評也會相應受到影響，FDA可能延遲審查尚未通過的引用該DMF的IND，NDA，ANDA和出口申請或上述任何申請的修訂申請和補充申請。

為確保DMF為最新版本，對于過去36個月中未遞交年報的DMF的持有人，FDA將發送“逾期通知信”。若DMF持有人收到逾期通知信90 d內仍未回復，就遞交年報，FDA將會啟動關閉該DMF的程序。

根據前文對DMF狀態的討論，若FDA關閉該DMF，則FDA定期發布的DMF列表中該DMF的狀態將變為“未激活”。若想再次將DMF的狀態轉回為“激活”，則必須遞交“激活”申請，其中需包含完整的DMF的更新遞交，否則DMF持有人只能再申請新的DMF。

3 遞交實踐

FDA申請遞交的數據庫結構見圖1。其中，修訂分為不同的類別和子類別。對于DMF這一申請類型，下屬遞交類型及相應類別和子類別見表1。

1份DMF年報遞交中包含的文件主要有封面信、行政信息、被授權方列表、修訂遞交記錄等。

圖1 FDA申請遞交數據庫結構

表1 DMF遞交類型及類別

封面信：DMF年報封面信是對整個遞交材料內容的概述。內容應包括，1)遞交相關基本信息，即遞交日期、DMF類型、DMF號、DMF持有人、主題（即題目，需與FDA官網定期更新的DMF列表中顯示的主題一致）；2)封面信抬頭中的遞交類型欄下用粗體注明遞交類型、類別及子類別，DMF年報即為注明遞交類型：年報；3)年報報告期，通常為DMF的原始遞交周年日，跨度為1年；4)正文部分，簡要敘述本次遞交所包含的變更及位于的eCTD模塊和部分位置，正文還應注明經過此次年報更新后該DMF為最新版本，并承諾未來的任何變更會通知FDA及授權用戶；5)持有人或授權代表的簽名，以及簽字人的機打姓名、頭銜、所在單位（持有人或代理人）、電話、傳真、郵箱等。根據eCTD格式要求，該文件在“1.2”部分封面信中遞交。

行政信息：DMF年報中需包含的行政信息與DMF原始遞交中需包含的行政信息一致。包括：1)持有人的姓名和地址；2)生產廠商的名字和地址；3)聯系人的姓名、郵件地址、電話號碼、傳真號碼、電子郵件地址；4)代理人的姓名和地址（如適用）；5)聯系人的姓名、郵件地址、電話號碼、傳真號碼、電子郵件地址（如適用）。其中代理人的信息只有當該DMF存在委托代理人時才需遞交，并非必需。根據eCTD格式要求，DMF行政信息在“1.3.1”部分聯系人、申辦方或申請人信息中遞交，其中DMF 持有人及生產廠商的信息更新在“1.3.1.1”部分遞交，代理人及聯系人的信息更新在“1.3.1.2”部分中遞交。

被授權方列表：DMF年報必須包含1份完整的被授權引用該DMF的企業的列表，即使報告期內該列表并沒有發生變化。若沒有被授權方，也必須遞交聲明。該列表指出了當前哪些制劑廠商獲得授權可以引用該DMF 內容。根據 eCTD 格式要求，該文件在“1.4.3”部分被授權引用方列表中遞交。

修訂記錄：DMF年報需列出自上次年報后或原始遞交后（若未遞交過年報）的報告變更的修訂遞交記錄，包括遞交日期、遞交類型及內容的描述。若未遞交任何修訂，也應當遞交聲明。該修訂記錄指出了報告期間原料藥廠商發生了哪些生產變更。根據eCTD格式要求，該文件在“1.13.5”部分生產變更總結中遞交。

根據上述FDA對DMF年報遞交的要求，最終形成的1份DMF年報的完整eCTD結構見圖2。

圖2 1份DMF年報遞交的完整eCTD結構

4 結語

之前，我國一直未將原料藥與制劑加以區別，采用批準文號管理的行政許可制度[11]，但目前已逐步在向DMF管理制度過渡。DMF制度是保護知識產權的關鍵機制，但企業遞交完DMF后并不是一勞永逸[12]。藥品監管機構并不會批準DMF，由于原料藥廠商的行政信息、生產信息、被授權人名單等時常會有變更，造成實際情況與申報材料不一致的情形。為了保證當原料藥與制劑關聯進入技術審評時DMF文件為最新版本，DMF持有人需每年定期向FDA遞交更新信息。筆者梳理了FDA對DMF年報遞交的相關規定，并通過實例闡述了合規的DMF年報完整結構和具體內容，對國內企業向國外出口原料藥的DMF注冊申報文件尤其是年報更新的撰寫與遞交具有實際參考價值，同時也對國內原料藥管理向DMF管理制度轉型的管理制度制訂提供一定借鑒。