包頭地區妊高癥患者葉酸干預前后同型半胱氨酸及血清鋅水平變化的研究

張鐵軍 郝艷梅 郝亞飛

[摘要] 目的 通過測定妊高征患者葉酸干預前后、血清同型半胱氨酸（HCY）及血清鋅濃度是否變化，探討其與妊高征發病的關系，期望為妊高征的防治提供依據。 方法 采用西門子（xp）化學發光免疫分析儀檢測2017年1—12月包頭地區妊高癥孕婦49例的血清葉酸及同型半胱氨酸的水平，采用原子光譜法進行血清鋅水平檢測，妊高癥的診斷標準依據《婦產科學》第8 版，妊高征組包括輕度妊高征組19例，中度妊高征組17例，重度妊高征13例，正常孕婦組為產科門診已經建檔的正常孕婦組50例。正常對照組為該院同期體檢的女性正常人群。3組年齡差異無統計學意義，同時測定各組的葉酸、同型半胱氨酸、鋅水平。 結果 正常孕婦的HCY濃度水平（7.64±3.00）μmol/L低于正常對照組（9.20±2.32）μmol/L，差異有統計學意義（t=5.46，P<0.05），妊高癥組的HCY水平（19.47±3.88）μmol/L高于前兩組，其差異有統計學意義（t=26.7，P<0.05），健康對照組 （10.33±3.12）ng/L與正常孕婦組的血清葉酸水平（9.84±3.00）ng/L無明顯變化（t=1.12，P>0.05）。妊高癥組的葉酸水平（5.66±1.88）g/L明顯低于前兩組，差異有統計學意義（t=13.44，P<0.05），正常孕婦組的血清鋅水平（13.84±2.11）μmo/L明顯低于健康對照組（16.02±3.46）μmo/L，差異有統計學意義（t=7.87，P<0.05），妊高癥組血清鋅（8.21±3.35）μmo/L明顯低于正常孕婦組，差異有統計學意義（t=16.98，P<0.05）。對于正常孕婦組的血清HCY及鋅水平，在葉酸的干預前后無明顯變化（t=1.07，P>0.05）；而妊高癥組的血清HCY及鋅水平，在葉酸干預前后差異都有顯著的變化（t=17.33，P<0.05）。 結論 妊高癥患者的血清葉酸及鋅水平都比正常組低，而血清HCY水平增高，口服葉酸能夠降低妊高癥患者的HCY水平并且血清鋅水平也降低，因此妊高癥患者補充葉酸時考慮適當地補充鋅，以便更好地保證母嬰的健康。

[關鍵詞] 葉酸；妊高癥；同型半胱氨酸血清鋅

[中圖分類號] R714.24 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2019）01（b）-0001-04

[Abstract] Objective To determine the relationship between serum homocysteine （HCY） and serum zinc concentration before and after folic acid intervention in patients with pregnancy-induced hypertension， and to explore its relationship with the incidence of pregnancy-induced hypertension， and hope to provide a basis for the prevention and treatment of pregnancy-induced hypertension. Methods Siemens （xp） chemiluminescence immunoassay was used to detect serum folate and homocysteine levels in 49 pregnant women with pregnancy-induced hypertension in Baotou area from January to December 2017. Serum zinc levels were detected by atomic spectrometry. The diagnostic criteria were based on the 8th edition of Obstetrics and Gynecology. The pregnancy-induced hypertension group included 19 patients with mild pregnancy-induced hypertension， 17 patients with moderate pregnancy-induced hypertension， 13 patients with severe pregnancy-induced hypertension， and the normal pregnant group for obstetrics. 50 cases of normal pregnant women who have been filed. The normal medical examination group is the normal female population of the same physical examination in our hospital. There was no statistically significant difference in age between the three groups. The levels of folic acid， homocysteine and zinc in each group were also determined. Results The level of HCY in normal pregnant women （7.64±3.00）μmol/L was lower than that in the normal control group（9.20±2.32）μmol/L. The difference was statistically significant （t=5.46， P<0.05）. The HCY level in the pregnancy-induced hypertension group（19.47±3.88）μmol/L was significantly higher than the former two groups（t=26.7， P<0.05）， serum folate levels in healthy controls （10.33±3.12）ng/L and normal pregnant women（9.84±3.00）ng/L. There was no significant change in ng/L） （t=1.12， P>0.05）. The folic acid level in the pregnancy-induced hypertension group （5.66±1.88）g/L was significantly lower than that in the former two groups （t=13.44，P<0.05）， and the serum zinc level in the normal pregnant group （13.84±2.11）μmo/L significantly lower than the healthy control group （16.02±3.46）μmo/L， the difference was statistically significant （t=7.87， P<0.05）， serum zinc （8.21±3.35）μmo/L in the pregnancy-induced hypertension group was significantly lower than the normal pregnant group The difference was statistically significant （t=16.98，P<0.05）. Serum HCY and zinc levels in the normal pregnant women group did not change significantly before and after folic acid intervention （t=1.07， P>0.05）， while serum HCY and zinc levels in the pregnancy-induced hypertension group showed significant changes before and after folic acid intervention. （t=17.33， P<0.05）. Conclusion Serum folate and zinc levels in patients with pregnancy-induced hypertension are lower than those in the normal group， and serum HCY levels are increased. Oral folic acid can reduce HCY levels in patients with pregnancy-induced hypertension and serum zinc levels are also reduced. Therefore， patients with pregnancy-induced hypertension should consider folic acid supplementation of appropriate zinc supplementation to better ensure the health of mothers and children.

[Key words] Folic acid； Pregnancy-induced hypertension； Homocysteine serum zinc

美國衛生部要求凡是生育年齡的婦女，不管何時懷孕，每天必須攝足400 μg的葉酸，才能保證日后寶寶的健康、聰明。葉酸是胎兒腦部細胞和脊柱發育時不可缺乏的營養素檢查妊高癥患者葉酸及同型半胱氨酸水平確保妊高癥患者母子的安全。鋅在體內能與多種血漿蛋白結合，并且是鋅-銅超氧歧化酶的活性中心，此氧歧化酶可以清除機體內的氧自由基。如果鋅缺乏和SOD活性降低，那么氧自由基就不能及時清除進而增多：氧自由基增多，導致血管內皮細胞受損。進而使NO 分泌減少，血管阻力增加，造成血管痙攣，微小血栓就會形成；氧自由基增多還可以抑制前列腺素合成酶，導致前列環素下降，進而導致內皮素的合成與釋放的增加，引起血栓素合成酶的激活，增加血栓素的釋放，導致血管收縮舒張的失衡、血管痙攣、局部缺血、引起全身各系統各臟器灌流減少等一系列病理生理的變化[1]。此外同型半胱氨酸向蛋氨酸轉化的障礙可以由人體中葉酸的缺乏引起，形成高同型半胱氨酸血癥，進而引起一系列的血管內皮細胞的損傷，導致妊高癥的發生[2]。該研究從2017年1—12月對包頭地區49例妊高癥患者進行葉酸干預，觀察干預前后同型半胱氨酸及血清鋅水平變化。

1 資料與方法

1.1 資料來源

該研究經過倫理委員會批準，所有研究對象來源于產科門診已經建檔的正常孕婦組50例，年齡21～38歲，同時選取來自該院住院妊高癥孕婦49例為妊高癥組，年齡22～36歲，孕周33～40周；妊高征組包括輕度妊高征組19例，中度妊高征組17例，重度妊高征13例。正常對照組為該院同期體檢的女性正常人群，年齡，20～37歲。各組成員均無糖尿病、心臟病、風濕病、原發性高血壓、肝腎功能不全以及腫瘤等病史。3組年齡差異無統計學意義。妊高癥的診斷標準依據《婦產科學》第8 版。所有研究對象均簽署知情同意書，志愿參加本研究，近3個月內未使用過影響血清Hcy的藥物，如抗癲癇藥、葉酸、甲氨蝶呤和維生素B6、B12等藥物。

1.2 血清HCY、葉酸、血清鋅水平的測定

采集各組婦女的清晨空腹外周靜脈血4 mL（干燥管），待凝固后4 000 r/min離心10 min分離血清，脂血、溶血標本排除。HCY水平檢測Hcy試劑盒和儀器（ADVIA Centaur xp 全自動化學發光免疫儀）由西門子醫學診斷產品（上海）有限公司提供。葉酸試劑盒儀器（美國貝克曼DXi一800全自動化學發光儀）由貝克曼公司提供。血清鋅由使用全自動生化分析BH5100（北京博輝公司），采用原子光譜法進行檢測，以上檢測均嚴格按試劑盒說明書進行操作，同時質控在控。

1.3 觀察指標

①比較分析妊高癥組與正常孕婦組及正常體檢組的血清葉酸、同型半胱氨酸、血清鋅水平的含量。②葉酸干預前后3組的血清HCY及鋅指標的變化水平。

1.4 統計方法

應用SPSS 17.0 統計學軟件對所得數據進行分析，計量資料用（x±s）表示，進行t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同組別血清同型半胱氨酸、葉酸、血清鋅的水平的比較

血清HCY3組比較：正常妊娠組與正常對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05）；妊高癥組高于正常孕婦組及健康對照組（P<0.05）；血清葉酸水平3組的比較：正常對照組與正常孕婦組之間的差異無統計學意義（P>0.05），妊高癥組低于其他兩組，差異有統計學意義（P<0.05）；血清鋅水平的3組比較：妊高癥低于正常孕婦組和正常對照組，其差異有統計學意義，正常孕婦組低于正常對照組，其差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 妊高癥組不同分型的血清葉酸、HCY、鋅水平的比較

血清HCY水平在妊高癥輕度低于中度，其差異有統計學意義。中度低于重度，其差異有統計學意義（P<0.05）。血清葉酸在3種不同程度的妊高癥患者中逐步降低，其差異有統計學意義（P<0.05）。血清鋅水平也逐漸降低，其差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 葉酸干預前后各組的血清HCY及鋅水平變化

把各組分為葉酸干預組和葉酸未干預組。葉酸干預組給予0.4 mg/d，未干預組同時給予安慰劑。連續口服1個月，見表3。

3 討論

近些年研究發現：血清同型半胱氨酸的升高與妊娠期高血壓的發生與發展關系密切，HCY可作為預測妊高癥的非常重要的檢測指標[3]。目前認為，引起高HCY血癥的兩大因素是遺傳和環境因素。遺傳因素是不能人為控制，而營養因素是可以干預的[4]。適時補充葉酸可以減少高HCY的發生，孕周注射同型半胱氨酸對大鼠胚胎有明顯致畸作用，鋅元素能夠有效地拮抗同型半胱氨酸的致畸作用，并且有可能是通過抑制氧化反應的發生來發揮作用的。鋅參與酶的合成。是合成蛋白質的重要物質，對孕早期胎兒的器官形成、神經系統發育有重大的影響。鋅缺乏是全球的公共衛生問題，在發達和發展中國家都有報道。特別是我們國家，妊娠期婦女鋅缺乏較為嚴重，尤其在農村，邊緣性鋅缺乏相當普遍[5]，所以在補充葉酸的同時考慮適當地補充鋅，保證母嬰健康。

該實驗結果顯示：正常孕婦的HCY濃度水平（7.64±3.00）μmol/L低于正常對照組（9.20±2.32）μmol/L，差異有統計學意義（P<0.05），妊高癥組的HCY水平（19.47±3.88）μmol/L高于前兩組，其差異有統計學意義（P<0.05），健康對照組（10.33±3.12）ng/L與正常孕婦組的血清葉酸水平（9.84±3.00）ng/L無明顯變化（P>0.05）。妊高癥組的葉酸水平（5.66±1.88）g/L明顯低于前兩組，差異有統計學意義（P<0.05），正常孕婦組的血清鋅水平（13.84±2.11）μmo/L明顯低于健康對照組（16.02±3.465）μmo/L，差異有統計學意義（P<0.05），妊高癥組血清鋅（8.21±3.35）μmo/L明顯低于正常孕婦組，差異有統計學意義（P<0.05）。對于正常孕婦組的血清HCY及鋅水平，在葉酸的干預前后無明顯變化（P>0.05）；而妊高癥組的血清HCY及鋅水平，在葉酸干預前后差異都有顯著的變化（P<0.05）。說明正常孕婦懷孕后葉酸及HCY及鋅都有所下降，這可能由于懷孕后需要較多的營養素有關。而妊高癥患者存在高HCY水平，由于高HCY水平與妊高癥的發生密切相關。妊高癥患者的葉酸和鋅水平較正常對照及正常孕婦都低，說明鋅及葉酸對孕婦有保護作用。這與國內吳立濤[6]研究一致，吳立濤認為：孕婦給予葉酸及多種微量元素的補充，有效地減少孕婦出現妊娠期高血壓，吳立濤實行葉酸及多種微量元素補充的試驗組中出現妊娠期高血壓患者的比例（2%）小于對照組（11%），比較差異有統計學意義（P<0.05）。Lianping He等[7]認為補鋅能夠降低妊高癥的發生及孕產婦死亡率。

最近的報告顯示[8-14]，葉酸補充能夠減少缺氧誘導的細胞損傷模型的TNF-a的mRNA水平和蛋白質；所有微量營養素鋅的補充能夠使后代肝臟中TNF-a的mRNA的水平標準化。隨著妊高癥的嚴重程度，血清HCY逐漸升高，表明HCY水平與妊高癥疾病的發生有聯系，并且其濃度的高低反映病情輕重的程度這與國外學者[15-16]觀點一致，而葉酸和鋅水平逐漸下降。說明低葉酸及低鋅與妊高癥密切相關。同時葉酸干預后妊高癥患者的血清鋅水平更加降低，說明補充葉酸必須補充鋅。滕凱等[17]認為孕婦體內同型半胱氨酸的水平升高，導致妊娠期高血壓的發生，葉酸干預前后、正常對照組及正常孕婦組的HCY及鋅水平的變化無統計學差異；而葉酸干預妊高癥患者前后的HCY及鋅水平都降低的變化有統計學差異。王榀華等[18]認為：孕婦體內HCY的濃度的升高，能夠促進氧的自由基的生成，引起孕婦體內低密度脂蛋白發生氧化，導致血管的內皮細胞損傷，使其功能出現異常 。Almeida Pimenta E等[19]認為：HCY可以促進孕婦體內血小板的黏附、聚集，對孕婦的凝血及纖溶系統的平衡造成破壞，引起子癇前期發生。服用葉酸以及多種維生素可以有效地補充身體中缺乏的物質，從而預防孕婦出現妊娠期高血壓的發生。戴玲等[20]研究發現低葉酸、高同型半胱氨酸與妊娠期高血壓疾病發病的密切相關。有人對地中海民族的法國婦女的高半胱氨酸血癥25例進行葉酸維生素補充治療后，22例在高半胱氨酸血癥恢復正常后的第3個月內懷孕了，20例在停經第16周之后仍然能繼續妊娠。表明如果孕期補充葉酸，可以有效地拮抗HCY的引起毒性從而減低妊高癥的發生[21]。既往研究表明：葉酸是HCY代謝過程中非常重要的甲基供體，葉酸影響HCY代謝通路發揮作用，其缺乏能夠形成高HCY血癥。該研究設計：葉酸干預妊高癥患者，結果提示葉酸對正常對照組及正常孕婦組的HCY及鋅水平的無影響；而對妊高癥患者的HCY及鋅水平都降低。說明孕期補充葉酸的同時需補充鋅，提示妊高癥時大量的消耗鋅元素，葉酸降低HCY時也需要消耗血清鋅元素，鋅是通過抑制氧化應激，進而拮抗HCY水平，來保護妊高癥患者，鋅元素的抗氧化反應的作用遠比葉酸顯著。國內外研究表明：葉酸是通過影響HCY代謝通路起作用的，而本實驗發現：鋅元素則更傾向于改變機體內氧化效應而起作用。因為鋅是世界公認的體內的抗氧化劑，其通過以下方面來發揮抗氧化作用：①鋅能夠拮抗鉛、鎘等對機體細胞的損傷，起到穩定細胞膜的作用；②鋅還可以誘導機體產生具有抗氧化作用的一些物質，其中研究最多是金屬硫蛋白（MT），其抗氧化能力很強，在多種情況下，發揮抗氧化作用；③鋅通過抑制和消除過多的自由基、使細胞上的不飽和脂肪酸不能發生過氧化反應和脂質過氧化物，維持細胞膜系的結構和功能的穩定。文獻報道表明：MT與HCY有密切相關的作用。缺鋅能夠使葉酸的吸收能力降低，并且葉酸的補充效果會受到影響。因此補充葉酸的同時補充鋅，能夠有效的降低妊娠期高血壓的發病率，改善妊娠結局，是預防妊娠期高血壓的理想方案。

該項研究在國內首次揭示：葉酸、血清同型半胱氨酸及血清鋅水平變化與妊高征之間的關系，同時以上研究結果還可應用于臨床，為指導妊高征的治療，降低發病率，改善患者預后提供理論指導。

[參考文獻]

[1] Bakacak M，Kllln M，Serin S， et al. Changes in copper， zinc， and malondialdehyde levels and superoxide dismutase activities in Preeclampsia. pregnancies[J].Med Sci Monit，2015，17 （8） ： 2414-2420.

[2] 楊曉輝.葉酸的補充對妊娠期高效益的預防效果[J].深圳中醫結合雜志，2017，27（6）：111-112.

[3] 張曉燕，牛秀敏.同型半胱氨酸與妊娠[J].中華婦產科雜志，2003，38（5）：316-317.

[4] 白幼鵬.聯合干預預防妊娠期高血壓疾病的效果分析[J].中國婦幼保健，2015，30（17）：2737-2738.

[5] Soumi Biswas， Abhishek Roy， Srabani Biswas. Comparative study of copper， zinc， iron， ferritin， calcium and magnesium levels in pregnancy induced hypertension and normotensive primigravida mothers[J].Int J Res Med Sci，2016，4（6）：1879-1883.

[6] 吳立濤.葉酸及多種微量元素的補充對妊娠期高血壓疾病的預防作用[J]臨床與實踐，2018， 16（2）：20-21.

[7] Lining He， Lin Lang， Yijun Li， et al.Comparison of serum zinc， calcium， and magnesium concentrations in women with、pregnancy-induced hypertension and healthypregnant women： A meta-analysis[J].Hypertension in Pregnancy，2016， 35，（2）：202-209.

[8] Rios DRA， Alpoim PN， Godoi LC， et al. Increased levels of sENG and sVCAM-1 and decreased levels of VEGF in severe preeclampsia.[J].Am J Hypertens，2016（29）：1307-1310.

[9] Costa RA， Hoshida MS， Alves EA， et al. Preeclampsia and superimposed preeclampsia： The same disease The role of angiogenic biomarkers[J].Hypertens Pregnancy，2016（35）：139-149.

[10] Hu B， Yang J， Huang Q， et al. Cyclosporin A significantly improves preeclampsia signs and suppresses inflammation in a rat model[J].Cytokine，2016（81）：77-81.

[11] Taylor BD， Tang G， Ness RB， et al. Mid-pregnancy circulating immune biomarkers in women with preecla mpsia and normotensivecontrols[J]. Pregnancy Hypertens，2016（6）：72-78.

[12] Chango A， Pogribny IP. Considering maternal dietary modulators for epigenetic regulation and programming of the fetal epigenome [J].Nutrients，2015（7）：2748-2770.

[13] Kemse NG， Kale AA， Joshi SR. Maternal supplementation of omega-3 fatty acids and micronutrients reduces cardiometabolic variables in pregnancy induced hyperten sion rats[J]. Life Sci，2016（155）：85-93.

[14] Nisha Kemse， Deepali Sundrani， Anvita Kale， et al.， Maternal Micronutrients， Omega-3 Fatty Acids and GeneExpression of Angiogenic and Inflammatory Markers in Pregnancy Induced Hypertension Rats[J].Archives of Medical Research，2017（48）：414-422.

[15] Mignini LE，Latthe PM，Villar J， et al.Mapping the theories of preeclamp sia ： the role of homocysteine s[J].Obstet Gynecol ，2005，105（2）：411-425.

[16] Acilims YG， Dikensoy E ， Kutlar AI， et al. Homocysteine，folic acid and vitamin B12 levels in maternal and umbilical aord plasma and homocysteine levels in placenta in pregnant women with pre-eclampsia[J].Obstet Gynaecol Res，2010，10：1111.

[17] 滕凱，夏良萍，李曉光，等.妊娠婦女血清總同型半胱氨酸、葉酸和維生素Bl2水平分析[J].中國婦幼保健，2012， 27（23）：3576-3578.

[18] 王榀華，王烈宏.孕婦血清同型半胱氨酸、葉酸、維生素B 水平的變化及其臨床意義研究[J].中國婦幼保健，2016， 3l（7）：1400-1402.

[19] Almeida Pimenta EJ，Silva de Paula CF，Duarte Bonini Campos JA，et a1.Three dimensional sonographic assess- ment of placental volume and vascularization in pregnancies complicated by hypertensive disorders[J].Ultrasound Med，2014，33（3）：483-491.

[20] 戴玲，王銀瓶，余廣彤，等.血清葉酸、同型半胱氨酸及尿酸水平與妊娠期高血壓疾病發病的相關性分析[J].中國婦產科臨床雜志，2017，18（4）：361-362.

[21] Kim MW， Hong SC， Choi JS， et al. Homocystenine ，folate and pregnancy outcomes[J].Obstet Gynaecol，2012（32）：520-524.

（收稿日期：2018-10-10）