生物鐘紊亂導致護士患乳腺癌風險的研究進展

田維艷 黎琪 張曉嬌

[摘要]大多數生物都存在生物鐘，也稱生物節律，人類也不例外，但是外界環境刺激可以強化、減弱甚至破壞這種節律。由于護理行業的特殊性，護理人員實行輪班制，而不規則輪班會打破生活作息導致晝夜顛倒、生物節律紊亂。動物實驗和人群流行病學研究表明，生物節律紊亂與乳腺癌的發病危險相關，但其機制尚未確定?，F研究較多的是多種生物鐘基因的自主調節的負反饋循環障礙及晝夜節律紊亂導致體內激素水平異常。本文就國內外的研究現況對不規則輪班、生物節律紊亂和乳腺癌之間的關聯進行綜述，為護理管理者排班提供依據，更好地預防護士患乳腺癌的風險和改善其身心健康。

[關鍵詞]生物鐘紊亂；輪班制；褪黑素；乳腺癌；護士

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）4（b）-0030-04

[Abstract] Most organisms have biological clocks， also known as biological rhythms， human beings are no exception， but external environmental stimuli can strengthen， weaken or even destroy this rhythm. Because of the particularity of nursing profession， nurses carry out shift system， and irregular shift will break the daily life and rest and lead to the reversal of day and night and the disorder of biological rhythm. Animal experiments and population epidemiological studies show that the disorder of biological rhythm is associated with the risk of breast cancer， but its mechanism has not been determined. Now it is more studied that the negative feedback circulatory disorder and circadian rhythm disorder caused by the autonomic regulation of many biological clock genes lead to abnormal hormone levels in the body. In this paper， the relationship among irregular shift， biological rhythm disorder and breast cancer was reviewed in order to provide basis for nursing managers to work on shifts， to prevent breast cancer risk for nurses and to improve their physical and mental health.

[Key words] Circadian clock disorder； Shift system； Melatonin； Breast cancer； Nurse

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，也是女性因腫瘤所致死亡的首要原因[1-2]。根據美國癌癥協會[1]統計數據顯示，2017年女性新發乳腺癌252 710例，占女性十大惡性腫瘤的29.6%，位居第一；其所致女性死亡例數達40 610例，占腫瘤所致女性死亡的14.4%。乳腺癌在全球的影響非常巨大且日益上升。從全球范圍來看，在過去20年中，全球乳腺癌絕對數量上升了1.4倍，世界上大多數國家和地區乳腺癌的發病率上升了30%～40%[3]。與全球相比，雖國內目前尚處于低發地區，發病率為 28.6/10 000[4]。但在國內，乳腺癌仍是威脅女性健康最常見的惡性腫瘤之一，2014年我國女性乳腺癌新發病例約27.89萬例，占女性全部惡性腫瘤發病的16.51%，位居女性惡性腫瘤發病的首位，且其發病率和死亡率在城鄉之間存在較大差異[5]。

生物鐘，也稱生物節律，對由地球自轉驅動的環境變化作出反應，以有節奏的方式調節生理和行為同時與細胞周期存在密切的聯系[6]。然而，許多生活方式（如長期熬夜、不規則輪班、跨時區飛行等）可能會破壞正常的生物節律。近年來，生物節律紊亂作為乳腺癌的一個危險因素已經受到越來越多的關注。流行病學研究發現，生物節律長期紊亂的女性其乳腺癌的發病危險性增高[7]。由于護理行業的特殊性，實行輪班制，不規則輪班（一周內白班和夜班的混合）會打亂這種原有的生理平衡和調節，造成護士生物節律紊亂，從而可能會引起癌癥[8]。

1 生物鐘紊亂與乳腺癌發生風險的研究

根據國際癌癥研究機構（IARC）[9]關于輪班工作致癌性的研究結果表明：在人類輪班工作包括夜班工作有致癌性的有限證據以及在充足的動物實驗（夜間給予光照）充分證據的基礎上，研究小組得出了輪班工作會擾亂正常的生物節律，對人類有可能致癌的結論。丹麥成為迄今為止唯一一個在長期夜班工作后患乳腺癌的國家，這被認為是一種職業病，并獲得經濟補償[10]。Bracci等[11]在美國的護士健康研究（包括NHSⅠ和NHSⅡ）中證實，與白班工作者相比，長期的輪班工作使乳腺癌的發病率提高了10%～60%。Schernhammer等[12]發現夜班工作1～14年和15～29年的護士其乳腺癌發病率增加8%（前者RR=1.08，95%CI=0.99～1.18；后者RR=1.08，95%CI=0.90～1.30），夜班工作30年或更長時間的護士，乳腺癌發病率增高36%（RR=1.36，95%CI=1.04～1.78）。上海交通大學醫學院附屬新華醫院普外科的學者[13]分析發現，夜班工作與患乳腺癌的風險成正相關。但在Travis等[14]的Meta分析中發現：所有的前瞻性證據表明，夜班工作，包括長期輪班工作，對乳腺癌的發病率幾乎沒有或根本沒有影響，與Wegrzyn等[15]的回顧性分析結果相似。

2 生物鐘紊亂與乳腺癌風險的可能機制

2.1 分子生物學機制——生物鐘基因

生物鐘基因在乳房內扮演一個很重要的角色，在細胞周期調控、DNA損傷修復應答和腫瘤生長抑制的過程中起著重要的作用，這已在動物實驗和流行病學的研究中得到了證實。在生物節律調節的核心環路中，時鐘基因編碼蛋白Clock與BMAL1結合形成Clock-BMAL1異二聚體，通過與Per和Cry基因啟動子區域的E-boxes結合，發揮轉錄因子的作用，從而激活這些基因的轉錄，而生成的Per和Cry蛋白又可以反過來抑制鐘基因Clock和BMAL1的轉錄，形成一個負反饋調節機制，生物節律基因的表達失調會對其下游靶基因（包括細胞周期相關基因）的表達，以及細胞抗凋亡能力等產生重要影響，從而可能導致細胞增殖加速或基因組不穩定，最終導致腫瘤的發生[7]。Per1和Per2可能通過誘導細胞凋亡來抑制乳腺癌的發生，如果Per1和Per2在乳房中的表達降低，則Per的腫瘤抑制作用就會減弱[16]。此外，它們還可通過抑制BMAL1/Npas2介導的c-Myc轉錄，間接抑制c-Myc的轉錄使細胞周期中斷，導致不正確的細胞分裂，增加了乳腺癌的易感性并導致更具有侵襲性腫瘤的形成[17]。

2.2 神經內分泌機制——褪黑素與雌激素

在正常的生物鐘明/暗周期的條件下，褪黑素不僅是由視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）調控下的松果體進行合成分泌，而且還是包括乳房在內的各組織器官的中央生物鐘和周邊振蕩器的重要調節劑[18]，正常情況下，褪黑素只產生于黃昏至黎明這段時間，于夜間分泌旺盛，睡眠時分泌達高峰，白天分泌減少甚至測不出其含量，其振幅和日產總量受年齡、性別、視網膜接受光照時間和光譜等因素的強烈影響，如果晚上暴露在光線下，褪黑素通常被抑制。褪黑素在動物實驗中具有抑癌特性，并已被證明可介導與癌癥有關的通路[19]。此外，Nooshinfar等[20]的研究表明褪黑素不僅可以抑制乳腺癌細胞的生長，還可以抑制血管的生成、癌細胞侵襲和端粒酶活性，通過抑制或誘導廣泛的信號傳導途徑來誘導細胞凋亡。流行病學研究[21]表明，夜間暴露在光線下可能會使生物鐘紊亂，降低褪黑素的分泌（褪黑素能作用于雌激素系統抑制雌激素的分泌），從而導致雌激素分泌的增多，增加患乳腺癌的風險。乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，在乳腺癌患者中發現，雌激素水平顯著增高[22]。研究表明[23]，與最低水平的婦女相比，褪黑激素代謝物含量最高的婦女患乳腺癌的風險較低。Danforth等[24]分別測定了正常人、乳腺癌患者和乳腺癌高危者3組婦女24 h血漿褪黑素水平，結果顯示乳腺癌患者的褪黑素晝夜節律與原發腫瘤的類固醇受體含量成顯著負相關，雌激素（ER）受體陽性者的平均血漿褪黑素比ER陰性者明顯偏低。此外，在原發腫瘤中，血漿褪黑素濃度與ER數量成強負相關：血漿褪黑素濃度越低，原發腫瘤中ER的數量越大，表明褪黑素與激素依賴性人乳腺癌有一定相關性。

3 護士患乳腺癌風險的預防性干預

乳腺癌是WHO認定的可通過普查來降低發生率和死亡率的一個惡性腫瘤，根據已有的普查結果，WHO要求高度重視并積極開展乳腺癌的早期發現工作，做好預防以降低乳腺癌的發生率和死亡率。

3.1一級預防

3.1.1排班模式 輪班對護理者的健康包括生理健康和心理健康都有影響，雖然理想的換班制度目前不存在，但包括對管理人員，員工及其家屬在內的整體性教育方法可以改善一些后果。Knauth等[25]建議，避免從事長期的夜班工作，兩次輪班期間應該提供充足的時間（>11 h），下夜班的時間盡量越早越好，優化輪班工作者的福利，對管理人員進行知識教育。此外有學者對排班模式進行了相應的探討，如王莉月等[26]提出的周夜班法，王瑞華等[27]提出的小循月換夜班法以及林燕玲等[28]提出的夜班周班制都受到了護士的好評。李晶等[29]對專職夜班進行了闡述，專職夜班護士每次值班8 h，每月值班15次，每周純工作時間32 h，白天休息。雖專職夜班模式對護士的內分泌系統無明顯影響，使護士的生物鐘得到調節，有利于護士的身體健康，但我國護理行業對于專職夜班的實施卻沒有全面展開。

3.1.2光照 夜間光照減少可以降低患乳腺癌的風險[30]。但目前還沒有相應的關于綜合定量測量夜間室內光線的研究來預防乳腺癌的發生，但有研究[31]表明，夜間視網膜接觸光的強度<1 lux或波長在440～460的單色光可以抑制夜間褪黑素的產生（其中波長較短的藍光抑制效果最有效，光線強度越大，抑制褪黑素產生的作用就越強），夜間可以采用模擬蠟燭光譜（富含黃色或紅色的光擾亂晝夜節律的效果較差）的LED進行照明，而不使用富含藍光的白熾燈可能對晝夜節律系統的影響小。

3.2 二級預防

乳腺癌群體篩查是WHO推薦的一項二級預防措施，旨在“健康”人群中，在乳腺癌臨床發病前早期發現，以便早期診斷、早期治療，從而提高生存率、保乳率[32]。護士是乳腺癌的高發人群，醫療機構可以為他們提供定期預防性醫療檢查的條件，此外對護士進行知識教育，開展乳房自查，如發現問題，及時就診[33]。

4 結語

對于護士來說，倒班頻率快，工作量大，所造成的生物鐘紊亂是顯著的。總體而言，頻繁的夜班工作增加了患乳腺癌的風險，夜班持續時間越長，風險越高。目前國內雖在排班制度上有所改進，但沒有針對護理人員身心健康提出的合理倒班制度，為了改善現有狀況，建議護理管理者從嚴格的機械化管理往人性化管理轉變，只有護理工作者本身獲得人性化的關懷，其工作質量才能獲得好的結果。

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（收稿日期：2018-11-21 本文編輯：許俊琴）