順鉑合伊立替康或依托泊苷治療廣泛期小細胞肺癌Meta 分析*

張瑩瑩 李娜苗 范亞莉 趙瑞婧 王麗娜 李建英

（1 陜西省西安市中心醫院呼吸科 西安710003；2 延安大學醫學院 陜西延安716000）

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤。最新全球癌癥統計學數據顯示，肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌死亡率占所有癌癥死亡率的46%，其中肺癌死亡率最高，占到26%[1]。小細胞肺癌約占所有肺癌的13%，就診時56%已處于廣泛期，且具有進展快、易轉移、預后差、惡性程度高等特點[2]。2016 年小細胞肺癌NCCN 指南僅Ⅰ期（＜5%SCLC）推薦手術治療，全身化療在廣泛期小細胞肺癌（Extensive-Disease Small Cell Lung Cancer，ED-SCLC）的治療中占據重要位置。2016 年NCCN 指南推薦小細胞肺癌EP（鉑類+依托泊苷）方案及IP（鉑類+伊立替康）方案。目前，兩種方案的優越性尚具爭議，日本JCOG9511 及兩項Meta 分析顯示伊利替康可改善患者總生存期（OS），而西方開展的兩項研究（S0124 及北美/澳大利亞研究）及韓國開展的針對亞裔人群的研究（2013 年WCLC）卻并未證實IP 方案改善患者OS。本研究采用Meta 分析評估我國上述兩種方案治療ED-SCLC 的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供更多循證醫學依據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻納入標準 （1）研究類型：隨機對照研究（Randomized Controlled Trial，RCT）。（2）研究對象：經病理組織學或細胞學診斷確診為ED-SCLC；年齡18～75 歲；未經化療。（3）干預措施：化療方案為順鉑聯合伊立替康或順鉑聯合依托泊苷。（4）結局指標：原始資料提供患者臨床有效率（RR）、疾病率（DCR）及不良反應等。

1.1.2 文獻排除標準 （1）重復試驗；（2）數據不完整或未提供具體研究方法的文獻；（3）會議摘要。

1.2 檢索策略 計算機檢索Medline、Pubmed、中國知網（CNKI）、萬方數據庫及維普網（VIP）等數據平臺，檢索方式為主題詞結合自由詞，中文檢索詞：“伊立替康、依托泊苷、廣泛期小細胞肺癌和化療”，英 文 檢 索 詞 包 括“irinotecan、etoposide、extensive disease small cell lung cancer 和chemotherapy”。檢索時間為建庫～2018 年8 月。

1.3 資料提取 自制資料提取表，記錄納入文獻的基本特征（第一作者、發表年份、性別、年齡、干預措施、療效、結局指標）和方法學質量評價指標（包括隨機方法、是否采用分配隱藏、是否采用盲法、有無退出或失訪）。

1.4 文獻方法學質量評估標準 采用Revman5.3.0軟件進行文獻方法學質量評估，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、有無退出或訪問4 項，A 級為完全滿足上述4 項（低度偏倚），B 級為完全滿足上述1 項或以上（中度偏倚），C 級為完全不滿足上述1 項或以上（重度偏倚）。

1.5 統計學方法 采用國際Cochrane 協會組提供的Revman5.3.0 軟件進行Meta 分析。計數資料采用比值比（OR）為療效分析統計量，計量資料采用均數差（MD）。各效量均以95%可信區間（CI）表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，當各研究間無異質性（P≥0.1，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行Meta 分析；當各研究間存在顯著性異質性（P＜0.1，I2＞50%）時，分析其異質性來源，采用隨機效應模型進行Meta 分析；繪制倒漏斗圖以分析發表偏倚。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索到相關文獻共計602 篇，排除重復文獻、數據不完整或未提供具體研究方法的文獻及會議摘要等，最終納入8 篇文獻，8 篇中文，0篇英文，包括488 例患者，其中男337 例，女151 例。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 納入文獻的方法學質量評估 8 篇文獻有3篇采用隨機方法分組，所有文獻的分配隱藏和盲法均不清楚，均無退出或失訪患者；8 篇文獻方法學質量評估均為B 級。見表2。

表2 納入文獻的方法學質量評價

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 RR 8 項研究[3～10]報道了RR，各文獻間無統計學異質性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示IP 方案和EP 方案的RR 差異無統計學意義（OR=1.06，95%CI：0.93～1.21，P=0.41）。見圖1。

圖1 IP 方案與EP 方案治療廣泛期小細胞肺癌臨床有效率meta 分析

2.3.2 DCR 6 項研究[4～8，10]報道了DCR，各文獻間無統計學異質性（P=0.93，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示IP 方案和EP 方案的DCR 差 異 無 統 計 學 意 義（OR=1.02，95%CI：0.91～1.13，P=0.77）。見圖2。

圖2 IP 方案與EP 方案治療廣泛期小細胞肺癌疾病控制率meta 分析

2.4 不良反應 文獻報道的不良反應主要分為血液毒性即骨髓抑制和消化系統毒性反應。消化系統毒性反應主要表現為腹瀉。骨髓抑制分為紅細胞減少、白細胞減少及血小板減少，主要表現為中性粒細胞減少。

2.4.1 腹瀉 8 項研究[3～10]報道了腹瀉，各文獻間無統計學異質性（P=0.54，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示IP 方案與EP 方案出現腹瀉情況比較有統計學差異（OR=3.80，95%CI：2.39～6.02，P＜0.000 01）。見圖3。

圖3 IP 方案與EP 方案治療廣泛期小細胞肺癌出現腹瀉的meta 分析

2.4.2 中性粒細胞減少≥Ⅲ度 5 項研究[3～5，8～9]符合標準，各文獻間無異質性（P=0.40，I2=2%），采用固定效應模型做meta 分析，IP 方案與EP方案在出現Ⅲ度及以上中性粒細胞減少患者方面有統計學差異（OR=0.26，95%CI：0.15～0.42，P=0.000 01）。見圖4。

圖4 IP方案與EP方案治療廣泛期小細胞肺癌中性粒細胞減少≥Ⅲ度的meta 分析

2.5 發表偏倚 在IP 與EP 方案治療廣泛期小細胞肺癌的療效倒漏斗圖中，以RR 值為橫坐標，以SE（log[RR]）為縱坐標，圖形基本對稱且個點相對集中，表明本次meta 分析受發表偏倚的影響較小，結論可靠。見圖5。

圖5 近期療效分析漏斗圖

3 討論

小細胞肺癌是一種具有高度侵襲性的常見惡性腫瘤，雖對放、化療極為敏感，但往往2 年內復發，5年以上的總生存率僅為3%～8%[11]。EP 方案作為治療ED-SCLC 的經典方案在應用中尚且存在療效有限及明顯毒副作用的缺點。一項薈萃分析顯示，近30 年來的EP 方案未能延長ED-SCLC 患者中位生存期[12]。伊利替康為半合成水溶性喜樹堿衍生物，是DNA 拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，抗腫瘤活性強，聯合使用鉑類具有協同作用，NCCN 指南亦推薦IP 方案作為ED-SCLC 一線治療方案。

近年來，有關IP 方案與EP 方案的大規模臨床試驗結論大相徑庭。日本等地區開展的臨床試驗顯示伊利替康可提高OS[13～14]。然而，Hanna[15]在澳大利亞及北美人群開展的隨機臨床Ⅲ期試驗結果顯示IP 方案與EP 方案相比無明顯獲益。Zatloukal[16]的一項國際多中心隨機Ⅲ期研究（n=407）也未展示出IP方案的優越性。

本Meta 分析結果顯示：在療效方面，IP 方案與EP 方案在治療初治ED-SCLC 的RR（OR=1.06，95%CI：0.93～1.21，P=0.41）、DCR（OR=1.02，95%CI：0.91～1.13，P=0.77）方面差異無統計學意義。與王琪等[17]Meta 分析評價近期療效指標結果相一致，表明IP 方案與EP 方案療效相當，均可作為我國ED-SCLC 一線化療方案。而另一項對ED-SCLC 患者一線治療IP 與EP 方案的隨機試驗的Meta 分析顯示[18]，西方患者IP 方案治療優于EP 方案，IP 方案治 療 有 顯 著 的 生 存 效 益（HR：0.86，95%CI：0.76～0.97）。這可能與伊立替康代謝酶在不同人種體內活性不同有關。不良反應方面，IP 組較EP 組胃腸毒性高，主要表現為腹瀉（OR=3.80，95%CI：2.39～6.02，P＜0.000 01）；EP 組血液毒性高，主要表現為中性粒細胞減少（OR=0.26，95%CI：0.15～0.42，P=0.000 01），這與大多數臨床研究結論[16～17]一致。

本次Meta 分析仍有很多不足之處。首先，本次Meta 分析側重于近期療效評估，尚缺乏對遠期生存率等的分析；其次，各項研究中患者納入標準及治療方案未嚴格統一，確切的結論仍需要更大規模的隨機對照研究證實。盡管有以上局限，本研究證實IP方案與EP 方案對我國ED-SCLC 患者的療效相似，均對小細胞癌有較好的臨床應用價值，臨床工作中可根據患者合并的基礎疾病針對性選擇化療藥物。