2 型糖尿病性骨質疏松癥患者骨轉換標志物的改變

張露露

（上海市長壽街道社區衛生服務中心全科門診 上海200060）

隨著人們飲食習慣、生活方式和人口結構的變化，糖尿病已經成為我國最常見的內分泌系統疾病之一。根據國際糖尿病聯合會（International Diabetes Federation，IDF）的最新數據，截止到2017年，全世界糖尿病患者總人數約為4.25 億，大概每11 個成人中就有1 人患有糖尿病。在中國成年人群體（20～79 歲）中糖尿病患者的比例高達10.91%，我國糖尿病患者總人數高居全球首位，而這一比例到2045 年將可能增高到11.56%，且與患者年齡因素有關[1]。相關臨床研究指出，2 型糖尿病患者并發糖尿病性骨質疏松癥（Diabetic Osteoporosis，DOP）的風險明顯高于健康人群[2]。DOP 是糖尿病在骨骼系統的重要并發癥之一，是指糖尿病并發單位體積內骨量減少，骨組織微結構改變，骨強度降低、脆性增加等易發生骨折的一種全身性、代謝性骨病，其致殘、致死率高，嚴重影響了患者的生存質量[3]。骨轉換標志物[4]是骨組織本身的代謝（合成與分解）產物，對判斷骨轉換類型和反映骨丟失速率都具有較高的靈敏度和特異性，是骨質疏松癥早期診斷、療效評估和骨折風險評估的重要指標。本研究旨在通過回顧性對比分析2 型糖尿病患者和正常體檢人群的骨轉換標志物與骨密度之間的關系，為2 型糖尿病患者骨質疏松癥的診斷和治療提供參考依據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年1 月～2017 年12 月本院收治的226 例2 型糖尿病患者作為糖尿病組，均符合《中國2 型糖尿病防治指南（2013 年版）》[5]中的診斷標準。糖尿病組男89 例，女137 例；年齡40～76 歲，平均年齡（56.9±7.3）歲；糖尿病病程3～22 年，平均病程（10.3±7.6）年。選擇同期在我院進行體檢的160 例健康成年人作為對照組，其中男72 例，女88 例；年齡40～68 歲；平均年齡（57.6±4.8）歲。兩組患者的一般資料相比較，差異無統計學意義，P＞0.05，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 排除標準 合并骨轉移瘤、風濕性關節炎、甲旁亢、甲亢、甲減等及其他影響鈣磷代謝疾病者；存在嚴重肝腎功能障礙者；使用糖皮質激素、維生素D和鈣劑等影響鈣磷代謝藥物者；病例資料不全者。

1.3 對照組納入標準 經空腹及餐后血糖檢查無糖尿病者；無肝、腎、骨關節病者；無其它內分泌疾病者。

1.4 研究方法

1.4.1 臨床資料收集 收集兩組研究對象的年齡、性別、身高、體質量、體質量指數（Body Mass Index，BMI）、病程和空腹血糖（FPG）等一般資料。

1.4.2 骨轉換標志物及相關指標的檢測 采集患者靜脈血及尿液樣本，測定血液樣本中糖化血紅蛋白（HbAlc）、血鈣、骨鈣素（Osteocalcin，OC）、骨堿性磷酸酶（Bone Alkaline Phosphatase，BALP）和Ⅰ型前膠原氨基末端前肽（Procollagen ⅠN-terminal Peptide，PⅠNP）和Ⅰ型膠原蛋白C 末端交聯肽（Type ⅠCollagen Protein C-terminal Crosslinking Peptide，CTX）和尿液中吡啶啉（Pyridinoline，PYD）。

1.4.3 骨密度測定 采用美國GE 公司生產的Lunar-Prodigy 雙能X 線骨密度儀（DXA），分別測定兩組研究對象的正位腰椎（L2～L4）、股骨頸及Ward's區的骨密度（BMD）。

1.5 統計學處理 數據處理采用SPSS20.0 統計學軟件，計數資料采用%表示，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，兩組計量資料比較采用student-t 檢驗，多組計量資料比較采用t 檢驗；兩變量間相關性采用直線相關分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 糖尿病組與對照組的年齡（t=1.061，P=0.289 3）和性別比例（χ2=1.217，P=0.270）相比較，差異均無統計學意義，P＞0.05；但糖尿病組的體質量指數（t=2.866，P=0.004 4）、空腹血糖（t=19.47，P＜0.000 1）和糖化血紅蛋白（t=9.467，P＜0.000 1）均明顯高于對照組，差異均有統計學意義，P＜0.01。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

表1 兩組臨床資料比較

注：與對照組比較，*P＜0.01。

組別 n 男（例） 女（例） 年齡（歲） 體質量指數（kg/m2） 病程（年） 糖化血紅蛋白（%） 空腹血糖（mmol/L）對糖照尿組病組1 26 2 0 6 7 82 9 8 18 3 7 5 57 6..6 9±±4 7..8 3 2 2 3 5..9 8±±5 7..3 1* 10.3±7.6 5 8..8 7±±1 3..7 6* 4 1.03.±8±1.42.1*

2.2 不同年齡組骨密度測定值比較 糖尿病組與對照組的腰椎（L2～L4）骨密度減低相比較，差異無統計學意義，與年齡的相關性也不明顯。糖尿病組患者的股骨頸骨密度明顯低于對照組，且隨年齡的增長，骨密度逐漸減低（40～49 歲：t=2.262，P=0.026；50～59 歲：t=3.334，P=0.001 2；≥60 歲：t=3.231，P=0.001 5）；Ward's 區骨密度也呈現出相同的趨勢（40～49 歲：t=2.232，P=0.028 0；50～59 歲：t=2.234，P=0.027 3；≥60歲：t=2.326，P=0.0213）。見表2 和圖1。

表2 不同年齡組骨密度測定值比較（g/m2

表2 不同年齡組骨密度測定值比較（g/m2

注：與對照組比較，*P＜0.05，#P＜0.01。

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圖1 不同年齡組骨密度比較

2.3 2 型糖尿病患者骨轉換標志物與骨轉換標志物比較 糖尿病組與對照組相比較，血清鈣更低（40～49 歲：t=12.89，P＜0.000 1；50～59 歲：t=6.310，P＜0.000 1；≥60 歲：t=5.693，P＜0.000 1），血清BALP更 低（40～49 歲：t=6.305，P ＜0.000 1；50～59 歲：t=5.536，P＜0.000 1；≥60 歲：t=5.512，P＜0.000 1），OC含量更低（40～49 歲：t=1.287，P=0.201 4；50～59 歲：t=2.179，P=0.031 3；≥60 歲：t=5.017，P＜0.000 1），而血清PⅠNP（40～49 歲：t=4.881，P＜0.000 1；50～59 歲：t=5.294，P＜0.000 1；≥60 歲：t=4.980，P＜0.000 1）及CTX（40～49 歲：t=137.2，P ＜0.000 1；50～59 歲：t=182.0，P＜0.000 1；≥60 歲：t=175.3，P＜0.000 1）的含量更高，同時尿中PYD（40～49 歲：t=5.387，P＜0.000 1；50～59 歲：t=4.868，P＜0.000 1；≥60 歲：t=4.244，P＜0.000 1）含量也更高，且與研究對象的年齡有關。見表3。

表3 不同年齡組骨轉換標志物比較

表3 不同年齡組骨轉換標志物比較

年齡 組別 血鈣（mmol/L） BALP（U/L） OC（ng/ml） PⅠNP（ng/ml） CTX（ng/L） PYD（nmol/mmol，Cr）40～49 歲 對照組2.62±0.1225.7±5.64.81±1.1740.21±14.93312.32±25.2721.8±5.3糖尿病組2.22±0.1719.8±6.15.32±2.3328.31±15.28966.52±21.5631.2±10.2 50～59 歲 對照組2.36±0.1723.3±4.35.81±0.8738.53±13.75436.52±19.3526.6±6.3糖尿病組2.19±0.1318.1±5.76.96±3.7325.75±12.561 089.61±19.9835.6±12.2≥60 歲 對照組2.31±0.2026.5±6.74.75±1.2135.73±14.55579.37±23.5329.9±8.7糖尿病組2.15±0.1617.6±8.66.43±2.5521.51±13.641 204.23±21.7436.5±10.5

2.4 糖尿病組轉換標志物平均值與骨密度平均值之間的相關性 2 型糖尿病患者股骨頸和Ward's區骨密度平均值與骨轉換標志物的平均值有較好的相關性；且Ward's 區的r 值普遍高于股骨頸；腰椎（L2～L4）骨密度平均值與骨轉換標志物間的相關性并不顯著。見表4。

表4 糖尿病組骨轉換標志物平均值與骨密度平均值之間的相關性

3 討論

骨質疏松癥（OP）是一種以低骨量和骨組織微結構破壞為特征，導致骨骼脆性增加、易發生骨折的全身性疾病[6]，而糖尿病性骨質疏松癥屬于繼發性骨質疏松癥，是糖尿病引起骨骼系統的重要并發癥之一。目前，雙能X 線骨密度測量儀是臨床上廣泛應用于診斷骨質疏松癥的重要手段，其靈敏度和精確度都比較高，但對骨質疏松癥的診斷存在一定的滯后性。本研究結果顯示，2 型糖尿病患者股骨頸及Ward's 區的骨密度均明顯低于同齡體檢人群，說明2 型糖尿病是骨質疏松癥的一個高危因素，且與糖尿病病程呈負相關，提示高血糖是骨量降低的一個重要原因[7]。本研究中，2 型糖尿病患者腰椎（L2～L4）骨密度與正常對照組的差異并不明顯，這可能與中老年人群腰椎退行性變引起的腰椎骨質增生有關[8]。

骨轉換標志物分為骨形成和骨吸收兩大類。血清BALP 不受非骨組織影響，非常穩定。血清PⅠNP和CTX 為IDF 推薦的用于診斷骨質疏松的較敏感指標。而CTX 不受飲食的影響，直接由尿液排出，是目前認為較敏感、特異、無創傷的骨吸收標志物。BALP 由成骨細胞分泌，是成骨細胞成熟和具有活性的標志，可反映骨形成的狀態[9～10]。OC 是由成骨細胞合成和分泌的一種特異性非膠原蛋白，是成熟骨細胞的標志物，能夠反映成骨細胞的功能和骨質礦化活性。Ⅰ型膠原是唯一同時存在骨與軟骨中的膠原類型，其代謝產物PⅠNP[11]和CTX[12]分別反映了Ⅰ型膠原的合成和分解速率，間接反映了骨轉換情況，其中PⅠNP 升高提示合成速率加快，而CTX 升高提示分解速率加快。PYD 在膠原分子間構成橫向連接，起到穩定Ⅰ型膠原的作用[13]，Ⅰ型膠原吸收后，大部分PYD 經腎臟排泄，可反映骨吸收的狀態。

本研究結果顯示，2 型糖尿病患者的血鈣和BALP 顯著降低，表明成骨細胞的活性受到了抑制，OC 的增高可能是患者骨量減低后機體通過反饋調節引起的反射性增高。胰島素通過成骨細胞表面存在的胰島素受體，可促進胰島素樣生長因子和PTH等對成骨細胞的作用而增加成骨細胞的活性[14]。但2 型糖尿病患者胰島素會絕對或相對減少，引起成骨細胞活性降低，血清BALP 下降。長期高血糖可導致滲透性利尿，使鈣、磷、鎂等從尿中大量排出，使機體處于負鈣平衡，骨形成減低；同時機體負鈣平衡會刺激甲狀旁腺素（PTH）分泌[6]，為了維持血鈣濃度，骨吸收增強，Ⅰ型膠原分解加強而合成受到抑制，導致PⅠNP 水平明顯下降，CTX 水平明顯增高，尿中PYD 排泄也明顯增高，而骨吸收增強很可能是OC 水平反射性增高的原因。本研究還表明，年齡是引起骨質疏松癥的一個重要因素，高齡糖尿病患者罹患骨質疏松癥的幾率和嚴重程度要明顯高于低齡人群。糖尿病患者骨轉換標志物與骨密度測定結果有很好的相關性，尤其是與股骨頸和Ward's 區的骨密度測定結果有很好的相關性。因此，測定老年患者骨密度時建議優先測量股骨頸和Ward's 區，可排除退變性骨質增生對測量結果的影響[8]。

綜上所述，在診斷2 型糖尿病性骨質疏松癥時，骨轉換標志物與骨密度測量有很好的擬合性，可早期預測2 型糖尿病患者的骨質疏松程度，并可用于監測骨質疏松癥的治療效果。與Lofman 等[15]的研究結果基本一致。