3-碘-N-芐氧羰基-L酪氨酸甲酯的合成

劉娜娜，黃宇昌，郝海靜，王家賢，李聲桐，范文靜，孫保平

（安陽工學院化學與環境工程學院，河南安陽455000）

酪氨酸骨架廣泛存在于環肽類天然產物中，例如deoxybouvardin(RA-V)[1]、Arylomycin A2[2]、TMC-95A[3]、萬古霉素(Vancomycin)[4]等抗腫瘤或抗菌效果顯著的化合物分子中都具有酪氨酸結構（具體分子結構見圖1）。在這些天然產物的合成中氨基酸的選擇性保護對于控制反應位點、提高反應效率至關重要。因此，開展酪氨酸衍生物的合成研究對這類天然產物的合成意義重大。

圖1 含酪氨酸結構的天然產物結構式

目前，文獻報道的酪氨酸衍生物的合成方法主要有幾種：

1）本課題組前期報道的3-碘-N-叔丁氧羰基-L酪氨酸甲酯的合成是由酪氨酸為原料，經甲酯化、酰胺化、醚化得到O-甲基-N-叔丁氧羰基-L酪氨酸甲酯，然后經過碘代后得到3-碘-N-叔丁氧羰基-O-甲基-L酪氨酸甲酯，總收率為92%[5]。該路線的不足之處是酪氨酸的酚羥基用甲基保護，脫保護時需要用到三溴化硼、三氟化硼乙醚等強路易斯酸，不耐酸的官能團會發生反應。

2）Luc Neuville and Jieping Zhu課題組將酪氨酸與氨水和碘反應以65%的收率得到3-碘-L酪氨酸[6]。Craig A.Hutton課題組將3-碘-L酪氨酸先后與甲醇-乙酰氯、芐氧酰氯（CbzCl）反應得到3-碘-N-芐氧羰基-L酪氨酸甲酯，收率為93%[7]。該路線總收率為60%，收率較低，反應中用到的氨水易燃易爆，后處理需要使用大量酸中和氨水，成本高，環境污染嚴重。

3）Samuel J.Danishefsky課題組將酪氨酸與甲醇-乙酰氯、CbzCl反應得到N-芐氧羰基-L酪氨酸甲酯，然后與硫酸二甲酯反應得到N-芐氧羰基-O-甲基-L酪氨酸甲酯，最后與碘反應得到3-碘-N-芐氧羰基-O-甲基-L酪氨酸甲酯。該路線總收率為77%，但面臨同樣的問題是脫酚羥基的保護時，需要用強路易斯酸。

肽類的合成通常需要在溫和的反應條件下進行，反應條件劇烈會導致氨基酸消旋或肽鏈斷裂。氨基酸保護基的反應選擇性在提高反應效率等方面起到至關重要的作用。以上關于酪氨酸衍生物的合成報道中，對于酚羥基的保護多數是用甲基，這就導致在脫甲基的時候需要用到強路易斯酸，可能會造成肽鏈中敏感官能團的反應。

針對以上反應選擇性的問題，本課題組設計合成了3-碘-N-芐氧羰基-L酪氨酸甲酯。將酪氨酸先后與甲醇-乙酰氯、CbzCl和氯甲基甲醚（MOMCl）反應，得到N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-L酪氨酸甲酯，隨后與碘反應得到3-碘-N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-L酪氨酸甲酯，最后在氫氣和鈀碳的作用下脫MOM得到3-碘-N-芐氧羰基-L酪氨酸甲酯，總收率69%。其中氫化脫MOM是關鍵步驟，常規脫MOM的方法會用到鹽酸、乙酸、三氟化硼乙醚三氟乙酸等強路易斯酸，會導致分子中不耐酸基團脫除，甚至引起重排、降解等反應，導致反應難以控制，反應收率降低。本研究發現了在鈀碳和氫氣作用下選擇性脫MOM的方法，且分子中Cbz基團不受影響，該反應條件為中性，選擇性高，是其他脫MOM的方法無法比擬的。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器與試劑

本實驗所用原料和試劑（AR級）購買于上海柏卡化學技術有限公司和安耐吉化學技術有限公司等國內試劑公司。所用檢測儀器有Bruker Avance 400核磁共振儀等。

1.2 試驗方法

1.2.1 N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-L酪氨酸甲酯的合成

將1.18 g（10 mmol）L-酪氨酸放入100 mL圓底燒瓶中，用50 mL甲醇溶解，然后緩慢滴加入乙酰氯1.4 mL（20 mmol），室溫條件下反應24小時。減壓蒸干溶劑，得酪氨酸鹽。然后加入20 mL丙酮:水=1∶1的混合溶液，用冰浴冷卻至0 °C，然后加入碳酸鈉0.43g（40 mmol）和芐氧羰基氯0.85g（10 mmol），在室溫條件下反應24小時后，減壓除去溶劑，加10 mL水，用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取，合并的有機溶劑用10 mL飽和食鹽水洗滌后，再用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗產物。該粗產物用20 mL二氯甲烷溶解，然后加入二異丙基乙基胺3.5 mL（20 mmol）和MOMCl 0.77 mL（10 mmol），然后反應約5小時，加入10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯（3×25 mL）萃取，分離后的有機相用10 mL水和飽和食鹽水各洗一次，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去有機溶劑，用硅膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=5∶1）得到無色液體N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-L酪氨酸甲酯3.36 g，收率為90%。

1.2.2 3-碘-N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-酪氨酸甲酯的合成

稱取N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-L酪氨酸甲酯180 mg（0.39 mmol）和硝酸銀67 mg（0.40 mmol）放入反應瓶中，加入10 mL甲醇，然后加入碘100 mg（0.40 mmol）。反應4小時后，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取。有機相依次用10 mL水、10 mL飽和食鹽水洗，然后用無水硫酸鈉干燥，溶劑用減壓法蒸干。粗產物經硅膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=5∶1）得171 mg無色液體3-碘-N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-酪氨酸甲酯，收率為88%。

1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.53(1H,d,J=1.8 Hz),7.39-7.29(5H,m),7.02-6.92(2H,m),5.33-5.28(1H,m),5.23-5.20(2H,m),5.15-5.05(2H,m),4.63-4.57(1H,m),3.73(3H,s),3.49-3.46(3H,m),3.05-2.94(2H,m).13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)171.83,155.69,155.37,140.22,136.29,131.25,130.40,128.66,128.30,128.17,116.49,111.85,95.09,94.54,87.30,67.14,56.52,56.09,54.91,52.51,36.94.

1.2.3 3-碘-N-芐氧羰基-L酪氨酸甲酯的合成

3-碘-N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-酪氨酸甲酯150 mg（0.3 mmol）用5 mL甲醇溶解后，加入30 mg 10%鈀碳，在氫氣氛下室溫反應5小時。過濾除去固體，減壓蒸干有機溶劑后，粗品經硅膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=3∶1）得118 mg無色液體3-碘-N-芐氧羰基-L酪氨酸甲酯，收率為87%。

1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.22(5H,m),6.82(1.5H,d,J=8.1 Hz),6.68(0.5H,d,J=8.1 Hz),6.61(1H,d,J=8.1 Hz),5.36(1H,dd,J=16.8,8.1 Hz),5.04-4.95(2H,m),4.50(1H,t,J=6.0 Hz),3.60(3H,s),2.93-2.84(2H,m).13C-NMR(75MHz,CDCl3,mixture of two urethane rotamers):δ(ppm)172.39,172.04,156.01,155.48,154.59,139.22,136.09,130.72,130.34,129.49,128.59,128.55,128.24,128.06,126.96,115.66,115.17,85.03,67.17,55.10,52.50,52.43,37.39,36.87.

2 結果與討論

2.1 催化劑Pd/C用量對收率的影響

本實驗設置5個不同量的Pd/C與固定量的3-碘-N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-酪氨酸甲酯在甲醇中氫氣氛下室溫反應1小時，用于考察Pd/C的用量對反應收率的影響，具體數據如表1所示。

表1 催化劑Pd/C用量對收率的影響

由表1數據顯示，隨著Pd/C用量的增加，反應收率也隨之增大。當Pd/C的用量由15毫克增加到30毫克時，反應收率由37%增加到56%，然后增加Pd/C用量到45毫克，雖然收率有所提高，但提高幅度不大。因此，綜合考慮價格等因素，Pd/C用量選用30 mg/150 mg底物。

2.2 反應時間對產率的影響

選擇相同的Pd/C和底物的投料量，以甲醇作溶劑，氫氣氛下室溫反應，研究不同反應時間對收率的影響，如表2所示。

表2 反應時間對產率的影響

表2數據顯示，隨著時間由1小時增加到5小時，反應收率也隨之增大。當反應時間為5小時時，收率達到最大值即87%，然后增加反應時間，收率反而降低。因此，確定當150毫克3-碘-N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-酪氨酸甲酯與30毫克Pd/C在氫氣氛下室溫反應時，最佳反應時間是5小時。

3 結論

以酪氨酸為原料，先后經歷甲酯化、芐氧酰胺化、甲氧甲基醚化得到中間體N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-L酪氨酸甲酯，然后經碘代反應在3位引入碘，最后在Pd/C氫氣的作用下脫去MOM，得到目標化合物3-碘-N-芐氧羰基-L酪氨酸甲酯。本論文主要研究了Pd/C、氫氣條件下脫MOM的方法，該方法反應條件溫和，選擇性好，后處理簡單。