基于Z值的川崎病并發(fā)冠狀動脈損傷危險因素分析*

文一州，王獻民，郭永宏，金 梅，楊 勝，陳婷婷，盧亞亨

(成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童心臟科 610091)

黏膜皮膚淋巴結綜合征又稱川崎病(kawasaki disease)是一種好發(fā)于兒童病因不明的全身性中小血管炎綜合征，急性期主要引起包括冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤(coronary artery aneurysm,CAA)等的冠狀動脈損傷(coronary artery lesions,CAL)。目前國內(nèi)大部分文獻仍采用日本傳統(tǒng)標準判定川崎病是否合并CAL。早有學者提出，傳統(tǒng)標準僅依據(jù)年齡做出CAL程度評價，忽略地域、種族、體質(zhì)等因素影響，有研究發(fā)現(xiàn)近27%的CAL存在早期漏診而影響臨床決策[1]。經(jīng)體表面積調(diào)整的冠狀動脈Z值(Z-score)更適于作為統(tǒng)一標準對不同年齡體格川崎病患兒冠狀動脈進行客觀描述，可提高CAL的早期識別率[2-3]，在臨床診治中得到廣泛應用。采用Z值評價后，總體川崎病患兒中CAL的比例增加，其危險因素也可能變化。由此，本研究采用Z值對總體川崎病患兒分組后，對各組患兒的臨床資料進行回顧性分析，探討Z值評價標準下川崎病合并CAL的危險因素，對CAL的診治及隨訪具有重要臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2015年1月至2017年12月住院的川崎病患兒共827例納入研究。納入標準:出院診斷為川崎病,包括典型及不完全川崎病、靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)無反應性川崎病、川崎病復發(fā),診斷標準符合文獻[4]；住院時間大于或等于3 d，排除疑診川崎病、恢復期川崎病，入院前已接受IVIG治療的病例。復發(fā)病例僅收集第1次入院數(shù)據(jù)。確診川崎病后，所有患兒均采用2 g/kg IVIG靜脈沖擊及口服阿司匹林治療，根據(jù)患兒病情變化調(diào)整醫(yī)囑。

1.2方法

1.2.1評價標準 根據(jù)827例川崎病患兒住院期間超聲心動圖檢查結果進行評價，住院期間多次行超聲心動圖檢查者采用其最具意義陽性結果，超聲心動圖冠狀動脈Z值計算參照文獻[2]，基于Z值的CAL評價標準參照文獻[5]：冠狀動脈無擴張(no dilatation of coronary artery)：Z值小于2.5；小型CAA(small CAA，SCAA)或冠狀動脈擴張：Z值2.5～<5;大型CAA(large CAA，LCAA)：Z值5～<10；巨型CAA(giant CAA，GCAA)：Z值大于或等于10。827例住院的川崎病患兒中，根據(jù)Z值分為CAL組(n=253)與無CAL(NCAL)組(n=574)。CAL組中又分為SCAA或冠狀動脈擴張組(SCAA組，n=218)、巨大CAA組(n=35，LCAA 28例、GCAA 7例)。

1.2.2信息采集 通過電子病歷系統(tǒng)回顧性收集患兒臨床資料，包括：性別、年齡、熱程、是否復發(fā)川崎病、啟用IVIG時病程、IVIG敏感性、糖皮質(zhì)激素使用情況、外周血白細胞計數(shù)(WBC)、血紅蛋白(HGB)、紅細胞分布寬度(RDW)、血小板計數(shù)(PLT)、C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血漿清蛋白(ALB)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以率(%)表示，各樣本構成比的比較用χ2檢驗、多個樣本構成比間的比較用χ2分割法進行單因素篩選；采用非條件二分類Logistic回歸模型檢驗以上篩選所得單因素是否對CAL具有獨立影響，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1CAL組與NCAL組間單因素分析結果 男性、年齡小于1歲、熱程大于10 d、糖皮質(zhì)激素使用、復發(fā)川崎病、NT-ProBNP>950 ng/mL、RDW>14.5%、ALB<35 g/L、PLT升高是急性期川崎病并發(fā)CAL的危險因素(P<0.05)，見表1。而根據(jù)傳統(tǒng)標準測定的CAL危險因素為熱程大于10 d、啟用IVIG時病程、糖皮質(zhì)激素使用、WBC>20×109/L、CRP>100 g/L、PLT升高、ESR升高及ALB<35 g/L，二者存在差異。

2.2CAL組與NCAL組間多因素Logistic 回歸分析結果 PLT升高、熱程大于10 d、男性的變量及常數(shù)項系數(shù)值(B)，經(jīng)Wald檢驗，均OR>1，其95%可信區(qū)間(CI)內(nèi)均不包含1，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，為急性期川崎病并發(fā)CAL獨立危險因素(表2)，而根據(jù)傳統(tǒng)標準測定的CAL獨立危險因素為啟用IVIG時病程、WBC>20×109/L、PLT升高、ALB<35 g/L，二者存在差異。

2.3SCAA組與巨大CAA組組間多因素Logistic 回歸分析結果 年齡小于1歲、NT-ProBNP>950 ng/mL的變量及常數(shù)項系數(shù)值(B)，經(jīng)Wald檢驗，均OR>1，其95%CI內(nèi)均不包含1，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，為急性期川崎病并發(fā)巨大型CAA獨立危險因素，見表3。

表1 KD并發(fā)CAL危險因素的單因素分析[n(%)]

續(xù)表1 KD并發(fā)CAL危險因素的單因素分析[n(%)]

表2 川崎病并發(fā)CAL危險因素的多因素Logistic回歸分析

-：此項無數(shù)據(jù)

表3 川崎病并發(fā)LGCAA危險因素的多因素Logistic回歸分析

-：此項無數(shù)據(jù)

3 討 論

傳統(tǒng)標準用冠狀動脈內(nèi)徑實際測值作為絕對標準進行定量評價，對年齡低于5歲患兒未進一步校正，忽略冠狀動脈隨身高、體質(zhì)量及體表面積的變化，常將輕度或一過性擴張界定為正常，低估了冠狀動脈損害的發(fā)生率，尤其是冠狀動脈形態(tài)正常的川崎病患兒[1]。冠狀動脈內(nèi)徑Z值是經(jīng)由年齡及身體大小準確定量的體表面積校正的標準值，以標準差的倍數(shù)代表具體參數(shù)區(qū)別于特定正常人群均數(shù)的位置變量，反映了個體偏離相同體表面積正常人群的程度，與正常參考值平均數(shù)相等時Z值=0，高于均數(shù)則Z值大于0，客觀地消除了年齡、身高、體質(zhì)量等因素的影響。國外醫(yī)療機構較國內(nèi)更多更早直接應用Z值評價川崎病患兒CAL情況，且獲得較好臨床效應[2-3,5]。相較傳統(tǒng)標準，本研究采用Z值評價分類后，總體川崎病患兒在CAL組樣本量增加，其組內(nèi)各亞組樣本量比例也相應變化，NCAL組樣本量減少。隨之產(chǎn)生的危險因素變化具體分析如下。

臨床特點方面：(1)男性是川崎病患兒CAL的獨立危險因素。與近年研究結果一致[6]，進一步證實川崎病男性患兒有特異CAL發(fā)病遺傳易感性，川崎病可能是一種由遺傳易感性及外來刺激綜合作用的自身免疫性反應。(2)熱程大于10 d作為CAL的另一獨立危險因素，可能與川崎病的病理基礎相關：熱程長短將直接反映急性系統(tǒng)性血管炎患者體內(nèi)炎性反應程度，急性期各類血管內(nèi)皮細胞損傷、膠原暴露、血管壁通透性增加、免疫復合物沉積等炎性反應過程導致了CAL發(fā)生。YASUHIKO等[7]對恢復期的川崎病病例研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱持續(xù)時間大于10 d是病后至成人期冠狀動脈內(nèi)皮功能紊亂的獨立危險因素。因此對于發(fā)熱持續(xù)時間大于10 d且并發(fā)CAL的川崎病患兒，應增加隨訪頻率及時間，避免成人期心血管事件。(3)年齡因素(<1歲)是巨大CAA的獨立危險因素，與文獻[8]報道一致，考慮與嬰兒生長發(fā)育特點有關，其川崎病臨床癥狀常不典型，疾病早期難以識別，延誤診治，CAL發(fā)生率明顯增高。因此，美國心臟協(xié)會提出“對于不明原因發(fā)熱超過7 d的6月齡以下嬰兒，即使無其他川崎病臨床表現(xiàn)，仍應積極完善心臟彩超及相關實驗室檢查除外系統(tǒng)炎癥可能”[5]，可作為診治不明原因發(fā)熱低齡兒的一項必要手段。

本實驗室檢驗指標經(jīng)統(tǒng)計后可見：(1)PLT是CAL獨立危險因素，與王婧等[9]研究一致。川崎病急性期免疫功能紊亂、細胞因子異常釋放，全身各類血管內(nèi)皮細胞乃至血管壁全層炎性損傷、膠原纖維暴露，促使血小板黏附并活化釋放血小板因子激活骨髓中巨核細胞，促進組織胺、5-羥色胺等活性物質(zhì)釋放，增加血管壁通透性，免疫復合物沉積于血管內(nèi)皮、炎性細胞浸潤，損傷冠狀動脈中層及動脈壁的完整性，導致CAL等并發(fā)癥[10]。以上病理基礎說明PLT與CAL的產(chǎn)生呈同步關系，負性交互影響小，故動態(tài)隨訪PLT對預測CAL有重要臨床意義。(2)NT-proBNP>950 ng/mL是CAL的危險因素及巨大CAA的獨立危險因素。BNP是一種由心室合成與分泌的物質(zhì)，川崎病急性期中腫瘤壞死因子α(TNP-α)、白細胞介素(IL)-1等多種細胞因子，在出現(xiàn)局部心肌缺血、壞死或機械性壓力時都可誘導刺激心肌細胞分泌NT-proBNP，雖具體機制不明，但NT-proBNP目前已廣泛應用于包括CAL在內(nèi)的各種冠狀動脈疾病的風險預測中[11]。盧慧玲等[12]研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP 950 ng/mL時，川崎病伴CAL特異度為89.0%，靈敏度為88.1%，是目前國內(nèi)發(fā)表文獻中特異度及靈敏度最高的臨界值，故本研究選取這個臨界值納入分析研究，進一步證明雖BNP正常范圍隨年齡變化，但臨床仍可將血漿NT-proBNP 950 ng/mL作為識別CAL及巨大CAA的警戒值。(3)既往部分研究指出WBC、CRP等急性期炎癥指標與CAL明顯相關，甚至是獨立危險因素[13-14]，但本組數(shù)據(jù)無此結果。而周雪晴等[15]通過Meta分析，綜合中外臨床數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)僅納入實驗室指標時，WBC、HGB、CRP和ESR與CAL的發(fā)生無明顯關聯(lián)，同本研究基本一致。因此，川崎病伴CAL的發(fā)生轉(zhuǎn)歸受多因素影響，相關影響因素交互作用，納入因素越多、統(tǒng)計量越大，獨立作用的危險因素越少，需盡量全面檢查后進行綜合評定。

治療方面：(1)本組資料中啟用IVIG時病程對CAL的發(fā)生差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而有資料表明啟用IVIG時病程大于或等于10 d是CAL發(fā)生的獨立危險因素[13]。隨著對不完全川崎病認識及診療水平的進步，本院在病程6～10 d得到IVIG及阿司匹林規(guī)范治療的川崎病患兒增多，超出最佳治療時間的病例減少，存在一定的選擇偏倚。及時規(guī)范的IVIG治療，能封閉血小板表面Fc受體，通過非特異性抗炎作用減輕體內(nèi)免疫細胞活化所致的廣泛血管內(nèi)皮損傷，明顯降低CAL的發(fā)生率[5]。因此，臨床醫(yī)師仍應爭取在病程6～10 d對川崎病患兒進行規(guī)范化治療，對病程超過10 d未規(guī)范化治療的川崎病患兒應重視并發(fā)CAL風險，加強后期心臟彩超監(jiān)測。(2)依據(jù)川崎病診治指南，難治性川崎病及合并早期CAA的川崎病患兒會考慮應用糖皮質(zhì)激素[16]，本組數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素使用與CAL相關但并非獨立危險因素，這提示CAL的發(fā)生可能并非糖皮質(zhì)激素應用所直接導致，而是與疾病嚴重度有關。

綜上所述，本文單獨采用Z值評價對川崎病并發(fā)CAL危險因素進行單中心研究報道，并與依據(jù)傳統(tǒng)標準測定CAL的相關文獻進行對比分析，PLT升高、發(fā)熱持續(xù)時間大于10 d、男性川崎病患兒應高度懷疑并發(fā)CAL的可能，而年齡小于1歲、NT-proBNP>950 ng/mL的川崎病患兒更應警惕巨大型CAA的發(fā)生，傳統(tǒng)標準下未發(fā)現(xiàn)CAL的川崎病患兒在存在上述高危因素情況下應進一步完善Z值評價，增加心臟彩超檢查的頻率，及時評估冠狀動脈情況，動態(tài)隨訪有意義的實驗室指標，減少漏診率，防止CAL的發(fā)生和發(fā)展。