彭培初自擬方聯(lián)合吉西他濱治療非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后的臨床觀察

楊 明，葉和松，秦 遠，唐龍龍，彭 煜，朱文靜

（1.江蘇省第二中醫(yī)院，南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇 南京 210000；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中醫(yī)藥結(jié)合醫(yī)院泌尿外科，上海 200437）

目前經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切（TUIBT）術(shù)是非肌層浸潤性膀胱癌患者臨床治療的主要手段，術(shù)后行吉西他濱膀胱灌注化療可以預(yù)防復(fù)發(fā)［1］。研究報道經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)術(shù)后的患者，3年內(nèi)的復(fù)發(fā)率能夠達到50%，大多數(shù)會進展為肌層浸潤性膀胱癌［2-3］。近年來隨著國家對中醫(yī)藥的支持及百姓對于中醫(yī)藥的認可，使得中醫(yī)藥治療非肌層浸潤性膀胱癌取得了顯著的臨床成果，但仍以臨床經(jīng)驗報道為主，缺少臨床大數(shù)據(jù)研究［4-5］。彭培初教授從事中醫(yī)藥防治泌尿系腫瘤數(shù)十余載，自擬中藥方結(jié)合西藥治療數(shù)百例經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)術(shù)后非肌層浸潤性膀胱癌患者，可預(yù)防非肌層浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)及降低膀胱灌注不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）診斷均參照2014年 《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》 進行，病理確診為非肌層浸潤性膀胱癌；（2）年齡 18～85 歲；（3）入組前后使用過中藥制劑大于1月的患者；（4）能接受本方案治療并配合完成臨床觀察，自愿簽署知情同意書者。

1.2 排除標準（1）合并有出血性疾病、嚴重心腦血管及肝腎疾；（2）骨關(guān)節(jié)嚴重畸形者；（3）敏體質(zhì)或者對本藥物已知成分過敏者。

1.3 一般資料 選取2012年1月至2014年1月在江蘇省第二中醫(yī)院、上海岳陽醫(yī)院，泌尿外科門診就診患者。采用完全隨機法分為治療組、對照組，各30 例。2 組患者性別、平均年齡、高血壓、糖尿病、高血脂、腫瘤病灶經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析P＞0.05，無明顯差異，尤其腫瘤病灶的多少直接影響膀胱癌的復(fù)發(fā)，2 組無顯著性差異，臨床具有可比性，見表1。

表1 一般資料

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 病理確診為非肌層浸潤性膀胱癌，術(shù)后8周每周行注射用吉西他濱2.0 g／L 膀胱灌注化療1 次，后改為每月1 次維持治療2年，2 組灌注液在膀胱里保留40 min。

1.4.2 治療組 方法同 “1.4.1”項，并配合彭師自擬方加減，服藥 2年。組方為柴胡 9 g、黃芩 9 g、知母 9 g、連翹 9 g、制大黃9 g、佛手 9 g、八月札 9 g、半枝蓮 15 g、蜀羊泉 15 g、蛇舌草 15 g、生地 9 g、山藥 9 g、山萸肉 9 g、澤瀉 9 g、丹皮 9 g、茯苓 9 g、龍膽 9 g、山梔 15 g。

1.5 療效指標 TUIBT 術(shù)后2年無復(fù)發(fā)生存率；疾病進展（率、時間）。EORTC QLQ-C30 治療前后評分變化，主要從患者軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能、總體健康狀況、未來展望這 7 個方面來觀察［6］。灌注、服藥后嚴重的不良反應(yīng)。觀察安全性指標，服藥后3 個月、9 個月及24 個月分別采患者外周血1 次，觀察血常規(guī)、肝、腎功能，如無異常，只統(tǒng)計治療前后血常規(guī)、肝、腎功能指標。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件分析。計數(shù)資料采用c2檢驗；計量資料如是正態(tài)分布及方差齊用t檢驗，如若不成正態(tài)分布或者方差不齊用秩和檢驗，TUIBT 術(shù)后2年無復(fù)發(fā)生存率采用 Kalpan-Meier 分析。P＜0.05 差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)時間比較 中位隨訪時間治療組23 個月，對照組24 個月。平均復(fù)發(fā)時間，治療組（18.40±2.07）個月，對照組（13.50±4.19）個月。2 組 2年腫瘤復(fù)發(fā)率、平均復(fù)發(fā)時間比較P＜0.05，見圖1。

圖1 2 組腫瘤復(fù)發(fā)情況（n=30）

2.2 腫瘤進展率、進展時間比較 治療組3 例腫瘤進展，對照組7 例腫瘤進展；二者平均進展時間分別為（28.47±4.28）、（23.25±7.74）月。2 組腫瘤進展率、時展時間比較，P均＞0.05。

2.3 患者膀胱灌注后不良反應(yīng)比較 2 組共24 例灌注化療藥物后出現(xiàn)不良反應(yīng)，治療組8 例、對照組 16 例，尿頻、尿急、血尿、食欲不振、低熱，2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較有顯著差異（P=0.035）。2 組不良反應(yīng)表現(xiàn)在低熱上比較無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.278），見表2。

表2 2 組患者不良反應(yīng)比較（%）

2.4 治療前后EORTC QLQ-C30 評分比較 2 組患者治療前評分無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后評分均明顯高于治療前（P＜0.05）；且治療組評分均明顯高于對照組（P＜0.01），見表3。

表3 2 組患者EORTC QLQ-C30 評分（， n=30）

表3 2 組患者EORTC QLQ-C30 評分（， n=30）

注：與本組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別 治療前 治療1年 治療2年對照組 48.08±3.59 56.20±2.78? 60.20±4.69?治療組 50.38±3.06 61.63±4.62?△ 71.28±8.52?△

2.5 治療前后安全指標比較 2 組患者治療前血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。而灌注治療 3 個月、9 個月、24 個月后血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐變化較治療前無明顯差異（P＞0.05）；且治療組血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐變化較對照組無明顯差異（P＞0.05），見表4。

表4 2 組患者安全指標（， n=30）

表4 2 組患者安全指標（， n=30）

項目對照組治療前 治療后 治療前 治療后 P治療組血紅蛋白／（g·L-1）132.65±4.68 128.23±9.13 132.20±6.23 126.95±11.5 0.376肌酐／（μmol·L-1）52.51±11.73 53.69±8.58 55.40±9.60 46.60±10.36 0.532谷草轉(zhuǎn)氨酶／（U·L-1）23.08±14.00 24.00±1.93 24.03±13.51 23.58±1.85 0.857谷丙轉(zhuǎn)氨酶／（U·L-1）23.45±10.58 22.23±2.20 24.38±10.11 21.65±1.98 0.632

3 討論

近年來國內(nèi)的臨床大樣本多中心前瞻性研究表明膀胱癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，2008年統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)其可高達 10／10 萬［7］。其中非肌層浸潤性膀胱癌占膀胱惡性腫瘤發(fā)病的75%左右［8］。膀胱癌病因復(fù)雜，主要的致病因素有長時間、大面積的接觸致癌物質(zhì)及長期、大量主動、被動吸煙［9］；膀胱慢性感染與異物刺激如膀胱結(jié)石、埃及血吸蟲膀胱炎［10］等。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)手術(shù)治療非肌層浸潤性膀胱癌的致命缺點在于術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后差，如何預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)或降低復(fù)發(fā)率，是當前研究的重點亦是難點。

膀胱灌注治療膀胱癌可追溯到1903年，美國腫瘤科醫(yī)生Herring 首次運用硝酸銀行膀胱灌注治療，且取得了可喜的臨床療效。經(jīng)過近100 多年的發(fā)展膀胱灌注的藥物約有近20種目前正運用于臨床中。吉西他濱為新一代半合成蒽環(huán)類抗癌藥，可改善膀胱癌患者生活質(zhì)量、延長總生存期。但其臨床常見不良反應(yīng)為尿頻、尿急、尿痛、血尿、低熱、惡心嘔吐等［11-12］。

膀胱癌屬于中醫(yī)學(xué)尿血等范疇。前列腺的病因病機中醫(yī)古籍雖無明確記載，但仍有相關(guān)條文佐證，《素問·氣厥論》中 “胞移熱于膀胱，即癃血溺血。”指出膀胱癌表現(xiàn)為血尿的癥狀，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀點不謀而合，近代醫(yī)家在前人的理論基礎(chǔ)上對膀胱癌的病因病機進行了總結(jié)和完善，豐富了膀胱癌的中醫(yī)理論體系。齊元富教授認為主要的病因是痰凝、血瘀、濕聚等，治以活血、化痰、祛濕為主［13］。張亞強［14］認為膀胱癌的根本是正虛，邪毒是必要條件，治以扶正祛邪為主。彭培初教授認為本病的發(fā)病機制主要是由于腎陰虧虛、腎氣不足、運化失職、水濕不化、毒熱內(nèi)生、蘊結(jié)膀胱。治以通調(diào)三焦、清熱利濕、化瘀解毒、調(diào)補腎臟。方中選用柴胡、枳實、八月札、佛手、茯苓，三焦疏通，則水液運化正常，水道疏通，則膀胱氣化和水液代謝趨于平衡；黃芩、黃連、龍膽草、山梔清熱利濕；浙貝母、牡蠣以化痰軟堅散結(jié)，半枝蓮、蜀羊泉、蛇舌草解毒抗癌，六味地黃扶正、調(diào)補腎臟。

近年來中藥聯(lián)合西醫(yī)膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌及減少灌注后不良反應(yīng)的臨床報道較前明顯增多。王銀輝等［15］運用中藥聯(lián)合羥喜樹堿治療非肌層浸潤性膀胱癌臨床觀察發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療可改善非肌層浸潤性膀胱癌患者術(shù)后生活質(zhì)量、提高患者免疫功能。代靜等［16］研究證實中藥聯(lián)合羥喜樹堿膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌，可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率及提高患者的生活質(zhì)量。關(guān)于中藥聯(lián)合吉西他濱的臨床研究報道較少，本研究對彭師自擬方聯(lián)合吉西他濱與單一吉西他濱治療非肌層浸潤性膀胱癌進行比較，結(jié)果表明彭師自擬方聯(lián)合吉西他濱較吉西他濱單用可降低非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長無瘤生存時間及降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

經(jīng)過為期2年的治療后，治療組與對照組在低熱這項不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.278），這可能與患者膀胱黏膜短時間內(nèi)吸收濃度過高的吉西他濱有關(guān)，有相關(guān)研究表明非肌層浸潤性膀胱癌患者使用不同濃度的吉西他濱膀胱灌注液，與所產(chǎn)生的低熱不良反應(yīng)有直接的相關(guān)性。而尿頻、尿急、血尿、惡心嘔吐發(fā)生率均明顯高于治療組（P＜0.05），表明聯(lián)合用藥可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

EORTC QLQ-C30 評分為癌癥患者治療前后的常用評分表，宣輝［17］的研究統(tǒng)計得出120 例膀胱癌患者的EORTC QLQ-C30 評分為（50.31±21.72），而治療組經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療后評分上升為（71.28±8.52），且上升幅度治療組明顯高于對照組（P＜0.01），表明中藥聯(lián)合吉西他濱治療非肌層浸潤性膀胱癌較單一吉西他濱治療非肌層浸潤性膀胱癌，可顯著提高患者的生活質(zhì)量。

綜上論述，彭師自擬方聯(lián)合吉西他濱與單用吉西他濱相比，可降低非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率、延長無瘤生存時間及減少灌藥物引起的不良反應(yīng)，本研究樣本量有限，隨訪時間較短，雖然取得了一定的臨床成果，但要獲得更為客觀的臨床數(shù)據(jù)，有待進一步研究。