肺結核患者血漿D-二聚體、纖維蛋白降解產物、血小板水平及意義

江子豐 王敏 喬金平 張妍蓓安徽醫科大學第一附屬醫院干部呼吸與危重醫學科，合肥 0000；安徽省胸科醫院呼吸二科，合肥 0000；安徽醫科大學第一附屬醫院檢驗科，合肥 0000

肺結核依然是世界范圍內嚴重威脅人類健康的疾病之一。根據世界結核病日2016年報告，全球預計有960萬人患有肺結核，包括48萬例多藥耐藥肺結核，僅2015年，就有150萬人死于肺結核，其中75%的死亡病例被及時診斷肺結核或未治療。據報道，全球范圍內肺結核導致的死亡人數已經超過瘧疾和艾滋病總和[1]。

肺結核的早期癥狀并不典型，類似于肺炎。因此在臨床處置過程中，有時很難對肺結核和肺炎進行鑒別診斷[2]。現有的診斷方法如痰液標本的抗酸染色、微生物培養以及病理檢查等手段，陽性率低、耗時或存在創傷性等缺點，存在各自的局限性[3-5]。

有研究表明，肺部感染的患者多合并有凝血功能異常，其中包括促凝活性增強、抗凝因子表達降低或者纖溶系統抑制等因素[6-8]。急性呼吸道感染可激活凝血功能系統，表現為血漿纖維蛋白原表達水平異常[9]。然而，在肺結核患者中，凝血功能存在更為顯著的異常[10]。

D-二聚體、纖維蛋白降解產物(fibrin fibrinogen degradation products，FDP)和血小板(platelet，PLT)是反應凝血功能的重要指標，其水平紊亂在多種疾病尤其是在血栓栓塞癥里更為突出。在健康對照組中，D-二聚體和FDP表達相對較低，而在深靜脈血栓、彌散性血管內凝血、心肌梗死以及腫瘤、感染的患者中，其表達呈不同程度的升高[11]。然而，肺結核以及肺炎患者的D-二聚體和FDP水平的研究尚不充分。本研究報道了肺結核和肺炎患者外周血D-二聚體、FDP和PLT的表達水平，并評價其在兩者鑒別診斷中的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2015年8月至2018年10月，安徽醫科大學第一附屬醫院收治的65例活動性肺結核患者納入本研究，納入的每例患者均為痰涂片抗酸染色陽性，根據《中華人民共和國衛生行業標準肺結核診斷標準(WS288-2008)》確診為肺結核。對照組為普通細菌性肺炎患者，診斷符合中華醫學會2006年制定的“社區獲得性肺炎診治指南”中的診斷標準。兩組性別、年齡具有可比性，排除標準：(1)長期服用糖皮質激素者；(2)有腫瘤病史；(3)血栓栓塞癥；(4)血液系統基礎疾病史。本研究經醫學倫理委員會審批(2018-SR-196)通過，所有患者知情同意。

1.2 血漿D-二聚體、FDP、血小板檢測方法 入組的患者入院后抽取外周靜脈血2 ml，予以109 mmol/L的枸櫞酸鈉抗凝劑9∶1抗凝，并3 000 r/min進行離心15 min，離心半徑20 cm，提取上清液后STA型全自動血凝儀檢測(法國STAGO公司)，均使用STAGO公司原裝試劑盒與質控試劑，嚴格按儀器說明書操作。采用日本SYSMEX公司的XE-2100型全自動血液分析儀血小板計數。D-二聚體、FDP和PLT的正常值范圍為0.00～0.50 mg/L、0.00～5.00 mg/L、100～300×109/L。

1.3 統計學分析 應用SPSS 22.0統計軟件。對于正態分布的連續性數據以±s表示，組間比較采用t檢驗，分類資料采用卡方檢驗，相關性采用Pearson's相關性分析。D-二聚體、FDP和PLT在診斷肺結核的特異度和敏感度采用ROC分析方法，確定cut-off值，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入患者的臨床特征 納入的65例肺結核患者，其中男41例，女24例，年齡(60.27±17.30)歲，年齡范圍16～95歲。對照組為CAP患者，其中男54例，女46例，年齡(60.66±16.07)歲，年齡范圍16～97歲。兩組性別、年齡具有可比性，其臨床表現見表1。

2.2 D-二聚體、FDP和PLT在肺結核和肺炎組患者中的表達差異 對65例肺結核患者和100例肺炎患者進行D-二聚體、FDP和PLT的檢測，結果如圖1所示，D-二聚體、FDP在肺結核患者外周血中表達水平分別為(1.73±0.27)mg/L、(5.20±0.65)mg/L，均顯著高于肺炎組(0.61±0.04)mg/L(t=-4.09，P＜0.05)和(2.16±0.14)mg/L(t=-4.57，P＜0.05)，而PLT在肺結核組里表達水平為(259.03±13.50)×109/L，與肺炎組(236.16±8.21)×109/L比較差異無統計學意義(t=-1.45，P=0.151)，D-二聚體和FDP在肺結核組中的表達成正相關(r=0.913，P＜0.01)。

表1 肺結核患者和CAP患者的臨床癥狀比較[例(%)]

圖1 D-二聚體和FDP在診斷肺結核的ROC分析

2.3 D-二聚體、FDP和PLT在輔助診斷肺結核的意義 將肺結核患者的D-二聚體、FDP和PLT的表達值進行ROC分析，FDP在肺結核患者曲線下面積為0.728(95%CI：0.654～0.795)，略低于D-二聚體的曲線下面積0.762(95%CI：0.689～0.824)，但差異無統計學意義(P=0.272)，PLT在肺結核患者曲線下面積為0.582(95%CI：0.503～0.659)，為三項指標中最低，顯著低于D-二聚體和FDP的曲線下面積(P=0.000 7，P=0.006 8)。D-二聚體、FDP和PLT合并后，其曲線下面積為0.758(95%CI：0.685～0.821)，小于D-二聚體和FDP合并的曲線下面積0.787(95%CI：0.717～0.847)，但差異無統計學意義，D-二聚體和FDP聯合檢測可以達到最大的AUC(圖1)。

D-二聚體、FDP和PLT在鑒別肺結核的敏感度、特異度及最佳的cut-off值見表2。PLT的敏感度最低，為32.3%，特異度為82.0%，D-二聚體和FDP的敏感度分別為53.8%和56.9%，特異度分別為83.0%和84.0%，而兩者合并后，其特異度無明顯改變，仍為84.0%，但其敏感度顯著升高，為66.2%。D-二聚體、FDP和PLT的cut-off值分別3.235 mg/L、0.925 mg/L和299×109/L。

3 討論

本研究證實了血漿FDP和D-二聚體水平在活動性肺結核患者中顯著升高，其聯合檢測，有利于提高對肺結核的診斷價值。越來越多的證據表明，嚴重的肺部感染常常隨有凝血功能的紊亂。這些紊亂包括有促凝血活性增強、抗凝因子表達降低以及纖溶系統的抑制[12-13]。

結核病是由結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染性疾病，其可以累及多個系統及臟器如肺、骨、腸、腎等，其中以肺結核最為多見。當結核分枝桿菌感染肺部后，會引起肺部結構性破壞或損失，影響肺部通氣及換氣功能，導致血液的氧合及二氧化碳異常，對凝血功能造成影響，患者早期癥狀多表現為咳嗽、咳痰、發熱等，與肺炎非常相似，很難在早期作出鑒別診斷，而常規的檢測方法如痰涂片找抗酸桿菌、痰培養、組織病理學檢查等，均因陽性率低、耗費時間長以及難以取材、創傷性等因素，存在各自的局限性。

表2 D-二聚體、FDP、PLT在鑒別肺結核的ROC分析

D-二聚體在臨床中已被證實是肺血栓栓塞癥敏感性標記物，其表達增高多提示存在微血栓形成或其他嚴重疾病。有研究發現D-二聚體與社區獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)的嚴重程度呈正相關，同時有學者證實肺結核患者外周血D-二聚體水平高于正常對照組[14-15]。FDP是纖維蛋白原降解產物，其水平升高提示纖溶活性增強，多意味著體內存在著頻繁的纖維蛋白降解過程。其表達水平在肺結核中顯著高于健康對照組[16]。PLT是凝血功能的重要單位，其表達升高提示機體呈現功能亢進，這與結核分枝桿菌感染后引起的凝血、血栓、細胞黏附、組織病理損傷有關。在本研究中，我們發現肺結核患者外周血D-二聚體和FDP水平顯著高于肺炎組，但PLT差異卻無統計學意義，我們同時也發現了D-二聚體和FDP的表達水平在肺結核患者中呈正相關。這些結果提示了D-二聚體和FDP可能在肺結核的發生、發展中發揮一定作用。

ROC研究已經廣泛用于研究指標的診斷價值，而FDP和D-二聚體在肺結核中的診斷意義研究甚少。Shen等[17]報道D-二聚體可能在結核性胸膜炎中具有一定診斷意義。在本研究中，ROC分析結果提示D-二聚體在診斷肺結核的敏感度和特異度分別是56.9%和84.0%，其敏感度略高于FDP的53.8%，特異度差異無統計學意義。而當D-二聚體和FDP聯合后，其敏感度顯著提高至66.2%，而特異度差異仍無統計學意義，但ROC曲線下面積顯著高于其兩者單獨檢測，提示了D-二聚體和FDP的聯合檢測，可以顯著提高對肺結核的診斷價值，將PLT也納入后，發現ROC曲線下面積并無明顯改變。本研究也存在一定的不足，如入組量偏小、沒有納入多藥耐藥肺結核患者等。在今后的研究，我們會考慮擴大樣本及樣本分層，進行更為深入地分析。

綜上所述，本研究發現了D-二聚體和FDP在活動性肺結核患者中的表達顯著高于CAP患者，其聯合檢測可以顯著提高對活動性肺結核的鑒別診斷價值。