皮疽奴卡菌肺部感染3例報道并文獻復習

陳玉 楊強 暢怡 張霖 魯俊鋒 聶秀紅首都醫科大學宣武醫院呼吸與危重病醫學科，北京 00053；首都醫科大學附屬北京佑安醫院國際醫療部，北京 00069

奴卡菌病是一種慢性化膿性疾病，容易播散引起全身多個臟器感染，肺部是最常見的原發感染部位[1]。本病主要發生于免疫低下宿主，但隨著人口老齡化、免疫抑制劑的廣泛應用等因素影響，發病率有上升趨勢。本研究對近三年就診于首都醫科大學宣武醫院的3例皮疽奴卡菌肺部感染病例的臨床特點進行回顧性分析并進行相關的文獻復習。

1 病例資料

例1，男，64歲，因間斷發熱、咳嗽、咳痰3個月于2015年3月27日入院，患者3個月前開始間斷發熱，體溫波動于36.6～38.6℃之間，伴咳嗽，咳黃膿痰，量少，晨起為著，間斷出現背部不適，未給予正規診治。10 d前外院胸部CT提示右肺中下肺野、左肺上葉尖端占位病變，為求進一步診治，收入院。既往：“皮肌炎”病史2年余，予以激素治療。4個月前激素減量過程中病情反復，激素加量，并加用甲氨蝶呤及雷公藤，病情再次緩解。哮喘病史5年。慢性胃腸炎病史5年。有吸煙史30年，20支/d。入院查體：生命體征正常，呼吸平穩，雙肺無明顯干濕性啰音，心腹無異常，左下肢淺靜脈曲張，左下肢輕度凹陷性水腫。入院后輔助檢查：血常規白細胞17.44×109/L，中性粒細胞比例75.5%，C反應蛋白73.22 mg/L，ESR 20 mm/1 h，降鈣素原0.02μg/L，肝腎功能、電解質、腫瘤標記物正常，TB-Spot正常，G-實驗、GM-實驗未見異常，經口痰細菌、真菌培養均陰性，多次找結核桿菌均陰性；胸部CT(圖1)提示左肺上葉及右肺中下葉可見團片影，病變內空洞形成，壁厚且不均勻，部分支氣管壁增厚，縱隔內未見增大淋巴結。患者入院后給予哌拉西林/舒巴坦治療10 d，體溫降至正常，但復查肺部CT提示肺部病灶較前增大。氣管鏡檢查氣道內未見新生物及狹窄，黏膜充血，較多黃白色黏稠分泌物，予以集痰送檢痰培養?；颊咦≡?周時晨起時突發頭暈并摔倒，急行頭MRI(圖2)檢查提示左顳葉，右頂葉及右側扣帶回后部多發腦膿腫可能，不除外腦轉移癌。隧予以經皮肺活檢，病理回報考慮慢性炎癥，未見腫瘤細胞。住院3周時氣管鏡集痰培養回報為皮疽奴卡菌，對阿米卡星、環丙沙星、左氧氟沙星、頭孢曲松、亞胺培南、利奈唑胺敏感，對復方磺胺甲噁唑耐藥。給予頭孢曲松靜脈滴注，復方磺胺甲噁唑口服，患者頭疼、頭暈癥狀逐漸緩解，咳嗽減輕。腦部膿腫予以手術引流。出院后口服復方磺胺甲噁唑半年，患者一直在當地醫院隨訪，胸部CT及頭MRI均明顯好轉。

圖1 例1患者胸部CT影像 A：左肺上葉團片影，伴空洞形成，空洞壁厚且不均勻；B：右肺中下葉可見團片影，內有支氣管通氣征，部分支氣管壁增厚

圖2 例1患者頭顱CT影像 A：左顳葉類圓形異常信號影，周邊可見水腫；B：右頂葉類圓形異常信號陰影，邊界清楚，周邊可見大片水腫

例2，女，78歲，主因發熱伴咳嗽2周，加重伴氣短2 d于2018年8月22日入院。患者2周前無明顯誘因出現發熱，體溫最高38.2℃，伴畏寒、輕咳，干咳少痰。自行服用止咳及退熱藥治療。2 d前熱峰升至39.2℃，咳嗽加重，仍無痰，出現氣短，活動后明顯?；颊卟〕讨性霈F口周帶狀皰疹，抗病毒治療后緩解。既往史：結節性動脈炎(局限性)3月余，予以激素及甲氨蝶呤治療。高血壓10余年，重度骨質疏松半年余。入院查體：體溫38.2℃、心率90次/min、呼吸26次/min、血壓90/50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，意識清楚，滿月臉，口周散在皰疹，部分破潰結痂，全身皮膚黏膜未見瘀點、瘀斑，雙肺呼吸音粗，雙肺散在濕性啰音，心律齊，各瓣膜區未及病理性雜音，腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，左側足背動搏動減弱，雙下肢輕度凹陷性水腫。入院后初步化驗檢查，血氣分析(未吸氧)：p H 7.471，PaO252.2 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，PaCO228.7 mm Hg，HCO3-20.7 mmol/L，乳 酸6.10 mmol/L；血常規：白細胞18.86×109/L，中性粒細胞比例95.0%，血紅蛋白98 g/L，血小板312×109/L；生化：丙氨酸轉氨酶101 U/L，天冬氨酸轉氨酶104 U/L，白蛋白21.47 g/L，乳酸脫氫酶522 U/L，肌酐71μmol/L，血尿素氮8.29 mmol/L，K+4.84 mmol/L，Na+126 mmol/L；凝血：纖維蛋白原8.09 g/L，D-二聚體3.63 mg/L；C反應蛋白147 mg/L，降鈣素原0.39μg/L，ESR 98 mm/1 h，G-實驗372 ng/L，GM實驗陽性；急查胸部CT(圖3)提示雙肺多發團片狀滲出影，伴空洞形成，空洞壁厚欠光整，較大者位于右肺中野，其內可見氣液平，似與支氣管相通，縱隔未見增大淋巴結。入院后給予亞胺培南、萬古霉素、伏立康唑聯合抗感染治療，儲氧面罩吸氧、補液、多巴胺升壓等治療?；颊呷朐旱? d呼吸困難加重，予以氣管插管，呼吸機輔助通氣治療。呼吸機吸入氧濃度70%，經皮氧飽和度維持在95%左右。氣管插管后立即給予氣管鏡檢查，發現氣管黏膜充血水腫，氣管內少許黏稠分泌物，以右下葉背段為著，予以集痰送檢病原學。氣管鏡痰涂片：G+球菌(+++)，G+桿菌(++)。經過上述治療，患者體溫逐漸降至正常，但是氧合仍然比較差，呼吸機給氧濃度下調困難。患者入院第6 d，氣管鏡集痰培養及血培養同時回報為皮疽奴卡菌(圖4)。對復方磺胺甲噁唑、亞胺培南、利奈唑胺、阿米卡星和環丙沙星等敏感?？紤]患者存在膿毒血癥及膿毒性休克，病情危重，故給予亞胺培南、利奈唑胺、復方磺胺甲噁唑三聯治療。經過治療10 d后，患者氧合明顯改善，吸入氧濃度35%，經皮氧飽和度維持在95%以上，復查炎性指標逐漸下降至正常，痰奴卡菌半定量由(+++)逐漸降至(+)，胸片提示感染病灶較前吸收好轉。但治療4周后因并發呼吸機相關肺炎，病原菌廣泛耐藥，更換多種抗菌藥物治療均無效，導致死亡。

圖3 例2患者胸部CT影像 A：右中肺團塊狀陰影，伴空洞形成，內可見小氣液平；B：左上葉可見斑片狀陰影，內有多發空洞，洞壁欠規則

圖4 例2患者痰涂片和痰培養結果 A：氣管鏡集痰涂片見G+桿菌，B：培養4 d奴卡菌菌落

例3，女，53歲，主因間斷咳嗽，咳痰半年余于2018年10月25日入院。患者近半年來間斷咳嗽，咳黃白痰，無發熱、喘息、氣短、胸痛、咳血，癥狀重時自行服用抗菌藥物能稍緩解，一直未予重視及診療。半月前因咳嗽、咳痰再次加重，我院門診行胸部CT檢查(圖5)示“雙肺多發片絮狀模糊影，右肺中葉可見高密度影”。以“肺部陰影”收入院。既往體健，無不良嗜好。入院查體未見明顯異常。血常規、降鈣素原、C反應蛋白、血沉均無明顯升高；免疫球蛋白、TB淋巴亞群均正常；G-實驗、GM-實驗、TB-Spot以及腫瘤標記物均正常。入院后完善氣管鏡檢查，氣道內未見新生物及狹窄，黏膜輕度充血水腫，少許黃白色黏稠分泌物，以右中葉為著。予以集痰送檢細菌和真菌培養，找結核桿菌。集痰涂片匯報G+桿菌，疑似奴卡菌。1周后培養出皮疽奴卡菌，對阿米卡星、頭孢曲松、亞胺培南、左氧氟沙星、利奈唑胺、復方磺胺甲噁唑及萬古霉素敏感，對克林霉素、紅霉素中介，對青霉素耐藥。送檢血培養陰性。頭顱MRI顱內未見感染病灶。根據藥敏給予復方磺胺甲噁唑0.96 g，3次/d治療10 d，患者咳嗽咳痰癥狀好轉，復查胸部CT病灶稍有吸收。

圖5 例3患者初診及治療后復查的胸部CT影像 A：雙肺多發片絮狀模糊影，右肺中葉可見高密度影；B：治療10 d后病灶稍有吸收

2 討論

奴卡菌是一種需氧放線菌，革蘭染色陽性桿菌，培養早期標本涂片可見到典型的分枝菌絲，菌絲呈特征性90°分枝角，抗酸染色弱陽性，微生物特點需與結核及真菌相鑒別。目前已報道有89種奴卡菌，引起感染的常見菌種在各個國家并不相同，我國內地報道以星型奴卡菌及巴西奴卡菌最常見[2]，皮疽奴卡菌病相對少見。

皮疽奴卡菌，又名鼻疽奴卡菌，1888首次從牛的皮疽病中分離。以“皮疽奴卡菌”或“鼻疽奴卡菌”或“鼻疽諾卡菌”或“皮疽諾卡菌”檢索萬方和CNKI數據庫，共有12篇有完整病例資料的病例報道，除一篇涉及9例肺結核合并皮疽奴卡菌病外，其余11篇均為1例病例報告。本研究結合20例皮疽奴卡菌肺部感染臨床病例情況，對皮疽奴卡菌相關臨床資料、治療及預后進行相關分析。

皮疽奴卡菌同其他奴卡菌種一樣，感染多發生于免疫功能受損患者，包括各種免疫性疾病、長期應用激素、免疫抑制劑和廣譜抗生素者。COPD、囊性纖維化和支氣管擴張等基礎肺疾病是肺奴卡菌感染的危險因素[3-4]。免疫功能正常者也可發病，但多表現為皮膚膿腫、足菌腫等皮膚原發感染。本研究前兩例患者均有結締組織病，長期使用激素及免疫抑制劑。第3例患者既往體健，入院后查體液免疫及細胞免疫均正常，反復追問病史無皮膚破損、皮膚感染病史，考慮肺為其原發病灶。文獻所查20例皮疽奴卡菌病患者只有1例發病于體健患者，此患者也僅有肺部受累。余19例文獻報道患者均有免疫缺陷或肺部基礎病。其中，9例患有結締組織病，使用過激素和/或免疫抑制劑；1例患者患有骨髓增生異常綜合征和糖尿病；另外9例均有肺部基礎病，主要為肺結核、慢性支氣管炎、肺氣腫。

皮疽奴卡菌通過呼吸道或破損皮膚引起肺部或皮膚的原發化膿性感染。相較于其他類型奴卡菌，其毒力更強，更易引起播散性奴卡菌病。文獻報道約57%引起播散性感染，其中1/3累及神經系統[5]。本研究前2例均為播散性奴卡菌病，其中1例患者累及肺和腦，1例患者存在肺部感染和菌血癥。文獻報道的20例患者，6例以皮膚感染為起病表現，12例肺為原發病灶，2例原發病灶不確定。5例患者存在多臟器受累，明確為播散性奴卡菌病，其中腦部受累4例。

皮疽奴卡菌感染臨床癥狀缺乏特異性。皮膚感染多能找到皮膚破損的病史，包括皮膚外傷、手術、肌肉注射傷口、造瘺口等。肺部感染癥狀及影像都與結核和曲霉菌肺炎不易鑒別。文獻所報道20例皮疽奴卡菌，其中10例最初診斷為肺結核，僅有5例最終確認合并肺結核。另外5例誤診結核患者，其中4例治療無效；1例經過抗結核治療，癥狀好轉?？紤]與治療結核病常用的二線藥左氧氟沙星或阿米卡星對治療奴卡菌感染有較好療效有關。對于肺結核治療效果不佳患者，應該進行奴卡菌病原學相關檢查。

皮疽奴卡菌肺部感染因為癥狀及影像均無特異性，合格痰及胸腔積液、膿液、血液培養出皮疽奴卡菌為確診依據。但是因為奴卡菌生長緩慢，一般培養1周才能見到肉眼可見的菌落，因此容易造成漏診。若發現革蘭染色陽性、弱抗酸染色陽性的串珠樣、細長、彎曲分枝狀菌絲，可初步疑似為奴卡菌感染，應延長培養時間進行菌落觀察和鑒定[6]。

《熱病》推薦首選磺胺類藥物治療奴卡菌病，但近年來磺胺耐藥逐漸增多。Uhde等[5]對美國44個州10年間收集的奴卡菌病例資料進行回顧性研究，提示765株奴卡菌對經驗性抗菌藥物磺胺甲噁唑和甲氧芐啶-磺胺甲噁唑(復方磺胺甲噁唑)的耐藥率分別為61%和42%，對利奈唑胺100%敏感。同時也發現，臨床復方磺胺甲噁唑治療失敗的病例罕見報道，因此仍然推薦復方磺胺甲噁唑為首選治療。無效或不耐受，利奈唑胺是較好的替代藥物。與其他奴卡菌種相比，皮疽奴卡菌的耐藥性更高，對多數的β-內酰胺類藥物耐藥[7]，對磺胺類藥物耐藥的報道也比較多[8-9]。本組3例患者中1例藥敏對復方磺胺甲噁唑耐藥，但臨床治療有效，提示存在體內體外藥敏不一致性。另外2例患者均對復方磺胺甲噁唑敏感。文獻報道的20例皮疽奴卡菌患者，4例復方磺胺甲噁唑耐藥，其中1例患者放棄治療出院。另3例患者住院期間均按藥敏給予敏感抗菌藥物靜脈輸液治療。出院后1例患者選擇利奈唑胺長期口服，1例予以復方磺胺甲噁唑聯合米諾環素口服，另外1例合并結核，利復星聯合三聯抗結核治療，長期口服治療均有效。腦膿腫和皮膚膿腫患者建議手術切除或穿刺引流治療。Anagnostou等[10]報道了89例中樞神經系統奴卡菌感染患者，神經外科手術聯合抗菌藥物治療患者的存活率為93%，而單用抗菌藥物治療的患者的存活率為78%。本組病例1患者也給予了手術引流。

皮疽奴卡菌由于其侵襲性、播散性、耐藥性相對高于其他類奴卡菌種，病死率較高。但近年由于診療技術的提高，皮疽奴卡菌的病死率也在不斷下降。文獻報道未經治療的皮疽奴卡菌感染病死率高達100%，及時診斷、規范化治療可使病死率降至10%[11]。本研究3例患者有1例死亡，但死亡前多次痰培養及血培養奴卡菌均轉陰，死亡原因考慮為繼發呼吸機相關肺炎。文獻查閱的20例患者明確死亡2例，4例預后不詳，另外14例均好轉，死亡率與相關文獻報道相似。

綜上所述，皮疽奴卡菌多發于免疫缺陷患者，但體健患者也可發病，癥狀及影像缺乏特異性，相較于其他奴卡菌種，更易發生播散，耐藥率更高。部分患者雖藥敏對復方磺胺甲噁唑耐藥，臨床應用仍有效。因此，復方磺胺甲噁唑仍應該作為首先藥物，利奈唑胺可作為長期口服藥物次選。及時診斷、早期治療可大大降低皮疽奴卡菌的病死率。