肺放線菌病2例及文獻復習

韓淑華 曹丹丹 黃見玲 沙俊 朱曉莉

東南大學附屬中大醫院呼吸內科，南京 210009

放線菌病是一種少見的慢性、化膿性、感染性疾病，主要由以色列放線菌引起，病變以多發膿腫和瘺管形成、分泌含硫磺顆粒膿液為特征。由于其在臨床上較少見，且易誤診，為提高對該病的臨床認識，現將我院2例以“肺炎”入院，經術后病理確診為肺放線菌病患者的臨床資料報道如下，同時以“肺放線菌病”、“pulmonary actinomycosis”為檢索詞，檢索1980年1月至2018年11月萬方期刊、中國知網、CBM、Pub Med等數據庫的相關文獻報道的205例(國外102例，國內103例)肺放線菌病患者資料，以提高對該病的發病機制、診斷、臨床特點及治療方案的認識。

1 臨床資料

例1，男，48歲，因“咳嗽1個月，咳痰伴發熱2 d”于2016年12月16日入院。查體：無發熱，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯啰音。血氣分析：p H 7.43，PaCO239.9 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，PaO272.4 mm Hg；血常規、炎癥及腫瘤指標等未見異常，胸部增強CT(圖A)示：右下肺后基底段炎癥伴不張可能。右肺下葉肺隔離癥?予以莫西沙星抗感染，支氣管鏡示：右肺下葉內基底段開口黏膜粗糙，各管腔通暢，腔內見大量膿性分泌物，未見新生物，支氣管刷檢查未見腫瘤細胞。復查胸部CT平掃：右下肺基底段實變灶，較前片大致相仿；考慮莫西沙星效果不佳，改用美洛西林舒巴坦鈉靜脈滴注1周，并再次行支氣管鏡檢查：腔內未見異常，支氣管黏膜、組織活檢：肺泡腔內見少量泡沫樣組織細胞聚集、未見腫瘤細胞。后患者好轉出院，出院后繼續口服阿莫西林克拉維酸鉀。患者癥狀反復，內科保守治療無效，于2017年4月27日全身麻醉下行右肺下葉切除術，術后病理(圖B～D)：肺放線菌感染伴支氣管擴張。特殊染色：六胺銀染色(Gormori's methenamine silver，GMS)(+)，阿利新藍染色(Alcian blue，AB) (-)，過碘酸雪夫染色(Periodic acid Schiff，PAS)(+)。患者出院后隨訪1年未再發。

例2，女，58歲，因“反復咳嗽咳痰6年，發熱5 d”于2017年4月28日入院。血常規：白細胞11.14×109/L；中性粒細胞比率83.3%；動脈血氣分析：PaO266.6 mm Hg，p H、PaCO2正常；C反應蛋白169 mg/L；抗肺炎支原體抗體陽性；ESR 90 mm/1 h。胸部CT示兩肺支氣管擴張伴感染(圖B)。給予頭孢他啶聯合莫西沙星抗感染治療，癥狀無改善，后轉至我院，入科后給予比阿培南抗感染，患者體溫降至正常，咳嗽咳痰緩解。支氣管鏡檢查：管腔通暢，左側見膿性分泌物；支氣管肺泡灌洗液未查見病原體；肺泡灌洗后患者癥狀較前好轉，肺功能：混合性通氣功能障礙；彌散功能輕度下降；支氣管舒張試驗陽性；復查白細胞計數、ESR、C反應蛋白較入院時下降。考慮患者反復左下肺感染，肺實質毀損，藥物難以控制，行胸腔鏡下左肺下葉+左肺上葉舌段切除術，術后病理(圖D)：支氣管腔內見大量放線菌菌團及炎性壞死滲出，支氣管軟骨不規則、不連續，管壁平滑肌不明顯、代之以大量增生的纖維結締組織伴透明變性。支氣管周圍肺組織纖維化伴慢性炎細胞浸潤，部分肺泡支氣管上皮化生，局部鈣鹽沉積。術后給予青霉素靜脈滴注1個月出院，出院后口服阿莫西林。隨訪一年，患者未再發。

2 文獻復習

以“肺放線菌病”、“pulmonary actinomycosis”為檢索詞檢索1980年1月至2018年11月萬方期刊、中國知網、CBM、Pub Med等數據庫的相關文獻報道的205例肺放線菌病(國外102例，國內103例)資料，包括我院2例在內共207例。

2.1 臨床特征 207例肺放線菌病患者的發病年齡為3～88歲，中位年齡為49歲，其中男152例，女55例，男女比例2.8∶1。34例(16.4%)口腔衛生不良，26例(12.5%)有飲酒史，10例(4.8%)既往有惡性腫瘤、10例(4.8%)糖尿病、9例(4.3%)高血壓、6例(2.9%)肺結核、6例(2.9%)異物吸入史。男性患者中，約32.2%(49/152)有吸煙史。207例患者中，咳嗽73.9%(153/207)，咳痰55.1%(114/207)，痰中帶血/咯血41.3%(86/207)，發熱37.7%(78/207)，胸痛33.3%(69/207)，喘息氣促6.8%(14/207)，體質量減輕12.1%(25/207)，盜汗8.7%(18/207)。

2.2 影像學表現 207例患者中，病灶位于右肺上葉23.7%(49/207)，右肺中葉18.4%(38/207)，左肺下葉17.4%(36/207)，左肺上葉17.4%(36/207)，右肺下葉7.7%(16/207)，雙肺 病變1.2%(4/207)，其余13.5%(28/207)例未指明具體肺葉。表現為團塊狀的45.9%(95/207)，斑片狀影17.9%(37/207)，14.0%(29/207)伴空洞，14.5%(30/207)伴實變，8.2%(17/207)合并有胸腔積液，6.3%(13/207)伴肺不張，2.0%(4/207)伴支氣管充氣征。

圖1 患者影像學及病理資料 A：病例1胸部CT平掃提示右下肺后基底段炎癥伴不張可能；B：病例1術后病理HE染色 ×200；C：特殊染色GMS(+) ×200；D：特殊染色PAS(+) ×200；E：病例2胸部CT平掃提示兩肺支氣管擴張伴感染；F：病例2術后病理HE染色 ×200

2.3 診斷方法 207例患者中，經肺切除術后病理確診的74例(35.7%)，經氣管鏡檢查確診59例(28.5%)(經氣管鏡肺活檢(transbronchil lung biopsy，TBLB)44例，支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage liquid，BALF)細菌學10例，超聲支氣管鏡(endobronchial ultrasound，EBUS)3例，氣管鏡刷檢2例，經皮肺穿刺30例(14.5%)，痰鏡檢/培養13例(6.3%)，胸水中找到放線菌9例(4.3%)，胸壁腫塊活檢6例(2.9%)，皮膚竇道/瘺管分泌物活檢5例(2.4%)，16S rRNA測 序4例(2.4%)，16S r DNA測序1例(0.6%)，頸部淋巴結活檢2例(1.2%)，開胸肺活檢2例(1.2%)，尸檢找到放線菌2例(1.2%)。

2.4 治療 207例患者中有20例初診為結核，試驗性抗結核效果不佳；7例誤診為肺癌，放化療無效。142例首選青霉素，30例使用頭孢菌素，一般確診后與青霉素聯用，其中7例聯合強力霉素；14例用左氧氟沙星，僅1例有效；14例使用林可霉素類；10例使用大環內酯類；7例用磺胺類；26例治療資料不全。使用微創手段如TBLB確診病例多行內科保守治療，僅少數患者內科治療效果不佳改手術切除病灶；經術后組織病理確診的患者給予口服青霉素等藥物出院，青霉素治療的療程為2～12個月，亦有少數患者術后未長期使用抗菌藥物，預后較好。

3 討論

放線菌是革蘭陽性厭氧菌[1]，因有分支狀細絲并盤繞成團而得名[2]。作為一種共生生物，它參與構成人類口咽部的正常菌群，多寄生于口腔中的腐物、齲齒及扁桃體小窩內，少有報道引起疾病。當口腔黏膜損傷時，放線菌由傷口侵入，可造成面部、頸部、胸部、腹部等器官放線菌病，有研究表明胸部放線菌病約占所有放線菌病比例的15%[3-5]。

放線菌首先引起支氣管病變，再侵入肺實質，亦可由食管病變向縱隔蔓延，或腹部感染如肝放線菌病[6]穿過膈肌累及胸膜和肺，在肺部引起化膿性肺炎。可由肺實質病變經葉間隙、胸膜侵犯胸壁[7]、肋骨；或由皮膚放線菌感染胸壁組織[8]，形成竇道侵入肺內；也可侵入血液致全身播散。高齡、口腔衛生差、基礎疾病多、氣道堵塞等，都能為放線菌生長提供有利條件。有報道稱放線菌病主要在免疫功能正常的患者發生，楊驚等[9]報道了32例放線菌病患者，其中26例既往無基礎疾病。但近年來由于細胞毒性藥物、激素和免疫抑制劑的大量應用[10]，肺放線菌病的報道在免疫功能受損患者中有所增加。但免疫低下是否為肺放線菌病的危險因素尚不清楚，有報道獲得性免疫缺陷患者中肺放線菌病的發病率并未增加[11]。一些免疫功能缺陷的放線菌病患者用大劑量青霉素治療仍有效，我們復習的文獻有幾例服用單克隆抗體[12-13]或者艾滋病[14]患者，治療效果均較好。

肺放線菌病臨床表現缺乏特異性，可表現為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、發熱。部分患者可伴盜汗、體質量減輕、乏力等癥狀，需與肺膿腫、結核、腫瘤等疾病鑒別。

放線菌常跨段、跨葉、跨解剖間隙播散[15]，故影像學表現多種多樣。研究顯示X線胸片未顯示CT所見的病灶內的空洞和氣體影，CT表現以肺團塊影多見，病灶周圍多見點片狀、條索狀影[15-16]；也可表現為團塊內空洞、實變、滲出等，伴或不伴縱隔淋巴結增大或胸膜增厚。張金娥等[15]提出：CT以團塊內空洞為主要表現的特征為薄壁空洞、壁內光滑、空洞內可有液化灶、散在懸浮的氣體影，且不形成氣-液平面。但也有報道提出大部分空洞內可見氣-液平面[16]。當CT傾向于肺癌時，正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)也被用于輔助鑒別診斷，肺放線菌病灶標準攝取值(standard uptake value，SUV)值常偏高[17]，易被疑診為惡性腫瘤。Sun等[17]的研究表明，高達2/3的患者被PET/CT誤診為惡性腫瘤，表明PET/CT在診斷肺放線菌病方面可能沒有肯定性幫助。

此外，在胸部放線菌病中，支氣管內放線菌病雖罕見但需留意，它常與異物吸入有關，異物滯于氣道中，可引起咳嗽，形成肉芽組織阻塞氣道可致阻塞性肺炎，易誤診為支氣管內惡性腫瘤和結核[18]，臨床上遇到持續性呼吸困難、反復肺部感染病例時，需仔細詢問是否有假牙、異物吸入史等，氣管鏡檢查有助于明確病因。

在診斷方面，肺放線菌病臨床及影像學表現缺乏特異性，加之合并癥如肺真菌病、肺癌等的存在增加了診斷難度，且易誤診。顏伏歸等[19]的研究表明僅＜7%的患者能在住院期間確診，確診前平均患病時間長達6個月，國內較早報道中的誤診率為77.8%[20]。從臨床標本分離放線菌失敗率很高(＞50%)，因放線菌生長緩慢，需37℃在選擇性瓊脂培養基上厭氧培養長達3周[21]，痰培養、BALF等陽性率低下且有假陽性可能。目前主要的非手術診斷方法為超聲或CT引導下經皮肺穿刺活檢、纖維支氣管鏡肺活檢獲取病理組織，陽性率較高。其組織病理特點為化膿性肉芽腫及硫磺顆粒，肉眼可見淡黃色顆粒；鏡下見放線菌團，中心由分枝的菌絲交織組成，周圍為放射狀嗜酸性長菌絲，末端膨大呈棒狀，革蘭染色陽性；顆粒外周見上皮樣細胞、巨噬細胞等炎性細胞包繞纖維組織；GMS及PAS染色可陽性，抗酸染色陰性。硫磺樣顆粒是放線菌的病理學標志，多出現在竇道、壞死分泌物中，患者偶可咳出硫磺樣顆粒，但痰中少見[22]。痰中出現硫磺樣顆粒物對診斷有提示作用，但非確診依據，因諾卡菌病、著色性真菌病等病原體感染也可出現似放線菌病的硫磺顆粒[5]。此外，對于疑難病例，16S rRNA測序可輔助診斷。16S rRNA(16S核糖體核糖核酸)有“分子化石”之稱，有研究[23]表明，它可作為揭示生物物種特征的核酸序列，被認為是鑒定細菌系統發育和分類的最適指標，目前在英國有關實驗室中檢測臨床標本中放線菌的首選方法[21]。通過分析，當出現以下三種臨床情況需考慮肺部放線菌感染：(1)影像學表現為慢性的、跨組織廣泛傳播的實性腫塊樣病灶，與惡性腫瘤難以鑒別；(2)胸壁皮膚竇道引流膿腫，并可在其他地方自發關閉、再通；(3)短期抗生素治療后肺部感染改善，但常復發，遷延不愈。

在治療方面，目前青霉素G為標準用藥，傳統上采用大劑量青霉素(18～24萬單位/d)靜脈滴注2～6周，序貫口服青霉素V或阿莫西林6～12個月[24-27]，但其早期治療是否應靜脈滴注抗生素尚不確定，一項納入68例肺放線菌病患者的多因素分析[28]表明其中半數以上患者僅口服抗生素也能治愈。有研究表明，因為放線菌不產β-內酰胺酶，故若不合并其他產酶細菌感染，無需聯合使用抗生素與β-內酰胺酶抑制劑如克拉維酸的復合制[1]。但國內文獻指出放線菌常合并產β-內酰胺酶的細菌及大腸桿菌等，所以常需使用青霉素復方制劑并聯用廣譜抗生素[29]。喹諾酮類被認為對放線菌無效，但數據有限且存在爭議[1]，復習的文獻中僅1例患者使用左氧氟沙星有效[30]。總之，目前治療上趨于個體化，用藥療程可根據患者對抗生素的反應、是否手術進一步優化。

綜上所述，肺放線菌病起病隱匿，其臨床表現、實驗室檢查、影像學表現等缺乏特異性，目前診斷主要依據組織病理學、病原學檢測。纖維支氣管鏡檢查和支氣管鏡黏膜及肺活檢可作為早期診斷手段，確診率較高，若一次氣管鏡檢查不能明確病因，再次氣管鏡檢查或可提高診斷率，從而可避免不必要的外科手術，同時利于對如腫瘤、真菌感染等合并疾病的診療。治療上目前推薦個體化治療，首選大劑量、長療程青霉素，若青霉素過敏，可選擇頭孢類、磺胺類或林可霉素等抗生素治療。本病雖診斷較難，但預后較好，早期診斷并使用有效抗菌藥物治療，治愈率可達90%。因此，臨床醫生需提高對本病的認識，以便在診療工作中提高患者住院確診率以及治愈率。