隱源性機化性肺炎多次復發2例并復發因素文獻復習

于鴻敏 喬華 張向寧

秦皇島市第一醫院呼吸內科 066000

隱源性機化性肺炎 (cryptogenic organizing pneumonia，COP)是特發性間質性肺炎的一種，是病因不明的機化性肺炎 (organizing pneumonia，OP)。COP對激素治療反應好，約70%～80%的患者激素治療后病灶可完全吸收[1]，但激素減量及停藥后復發常見[2]。現就我院2例COP反復復發病例診療經過及相關文獻總結分析如下。

1 病例資料

例1，男，72歲，主因咳嗽1個月、活動后氣短半月入院。患者1個月前無誘因出現干咳，無發熱，無乏力、盜汗，癥狀持續存在，未給予治療，后出現活動后胸悶、氣短，休息后緩解，癥狀逐漸加重，伴喘息，夜間可平臥。既往無工業毒物、粉塵及放射性物質接觸史，有長期吸煙史。入院查體雙下肺可聞及爆裂音。入院查血常規：白細胞(white blood cell，WBC)7.05×109/L，紅細胞(red blood cell，RBC)3.95×1012/L，血紅蛋白(hemoglobin，HGB)132 g/L，ESR 72 mm/1 h，癌胚抗原 (carcino embryonie antigen，CEA)5.85μg/L，尿常規、肝腎功能、抗中性粒細胞胞漿抗體 (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)、抗核抗體譜 (antinuclear antibodyspectrum，ANA譜)、抗環瓜氨酸肽 (anti-cyclic citrullinated peptide，Anti-CCP)、抗雙鏈DNA、免疫球蛋白五項、類風濕因子及甲狀腺功能均未見異常。結核感染T淋巴細胞監測均為0，支氣管肺泡灌洗液：中性粒細胞百分比22%，淋巴細胞百分比36%巨噬細胞百分比42%。血氣分析：p H 7.48，PaO273 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，PaCO231 mm Hg，肺功能：肺活量為預計值的65.6%，第一秒用力呼氣容積占用力肺活量的91.33%，殘氣量占肺總量的27.95%，肺一氧化碳彌散量為預計值的53.3%，為限制性通氣功能障礙，彌散功能降低。肺CT示雙肺紋理增多，右肺及雙肺下葉見片狀高密度影，其內見充氣支氣管影；縱隔內未見腫大淋巴結 (圖1)。給予頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療肺部病變吸收不佳。后行CT引導下經皮肺穿刺病理回報：(右肺下葉)肺泡間隔增寬，纖維組織增生，慢性炎細胞，肺泡上皮輕度增生，肺泡腔內機化，可見泡沫樣組織細胞及少量脫落的肺泡Ⅱ型上皮細胞 (圖2)。診斷COP，初始給予甲潑尼龍32 mg口服，治療2個月病變明顯吸收 (圖3)，肺功能正常，激素減量，每4周減4 mg，后4 mg維持。患者于治療1年余藥物減量維持4 mg出現第1次復發 (圖4)；激素加量至20 mg，口服4周復查病變較前吸收，后逐漸減量至停藥；停藥后2個月出現第2次復發 (圖5)，遂再次給予甲潑尼龍28 mg抗炎治療，患者在減量至4 mg治療過程中再次出現第3次復發 (圖6)，給予激素加量至20 mg，后甲潑尼龍逐漸減量至停藥，整個病程持續4年余。該患者在服用激素2年半時，出現右下肢腫物 (圖7)，后行右大腿皮下腫物切除術。術中留取病變組織及液性物送病理檢查、細菌培養。病理診斷：(右大腿后側)橫紋肌及脂肪組織內見大量中性粒細胞浸潤，泡沫狀組織細胞增生，病變符合膿腫。細菌培養：奴卡菌感染。后給予口服磺胺甲噁唑/甲氧芐啶 (片劑，0.4/0.08 g)2片每日2次治療40 d后，傷口愈合良好。患者隨訪至今未發現COP再次復發。

例2，女，57歲，主因胸悶、氣短11 d，發熱伴咳嗽6 d入院，患者胸悶、氣短活動后明顯，休息后好轉，伴發熱，體溫最高38℃，無畏寒及寒戰，伴干咳，無咳痰。入院查體：右肺聞及濕性啰音。輔助檢查：血常規 WBC 8.77×109/L，RBC 3.93×1012/L，HGB 117 g/L，中性粒細胞百分比75.3%，淋巴細胞百分比13.2%，ESR 44 mm/1 h，CRP 33.07 mg/L。尿常規、腫瘤標志物、肝腎功能、ANCA、ANA 譜、抗 CCP、抗雙鏈DNA、免疫球蛋白五項、風濕三項、甲狀腺功能均未見異常。結核感染T淋巴細胞監測均為0，支氣管肺泡灌洗液：中性粒細胞百分比13%，淋巴細胞百分比45%，巨噬細胞42%。肺CT示右肺下葉見團片狀致密影，內見含氣支氣管走行 (圖8)。給予哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，復查肺CT雙肺見多發片狀磨玻璃密度增高影，原有病變未見明顯吸收。后行CT引導下經皮肺穿刺，病理回報：(右肺穿刺)穿刺肺組織，部分肺泡腔見機化，伴肺泡間隔增寬，可見淋巴細胞 (圖9)。診斷COP，初始給予口服甲潑尼龍32 mg，口服激素治療后咳喘癥狀明顯減輕，肺部病變吸收好轉，激素逐漸減量4 mg/4周，于治療第6個月，藥物減量維持8 mg過程中出現復發 (圖10)，激素加量至20 mg后病變吸收好轉，后激素逐漸減量至停藥，總療程1年半，隨訪至今未再次復發。

圖1 雙肺下葉見片狀高密度影，其內見充氣支氣管影

圖2 右肺下葉穿刺病理示肺泡腔內見機化 HE染色×100

圖3 雙肺斑片影較前吸收

圖4 左上肺新發斑片狀密度增高影

圖5 雙肺多發斑片條索狀密度增高影，可見支氣管充氣征

圖6 右下肺斑片狀密度增高影，右側少量胸腔積液

圖7 右腿股二頭肌長頭內見梭形異常信號影

圖8 右肺下葉見團片狀致密影，可見含氣支氣管征

圖9 右肺穿刺病理示肺泡腔內見機化 HE染色 ×400

圖10 左肺上葉可見大片狀密度增高影

2 討論

OP是以細支氣管、肺泡管、肺泡腔內肉芽組織栓形成為病理特點的間質性疾病。OP分為原發性和繼發性兩種，其中原發性OP病因不明，又稱為COP；繼發于其他已知原因的稱為繼發性機化性肺炎 (secondaryto other knowncauses，SOP)。COP多亞急性起病，以干咳、活動后呼吸困難為主要表現，可有發熱、食欲減退、體質量下降等癥狀，通常診斷時間6～10周。體檢可發現散在濕性啰音，可聞及爆裂音，約1/3患者體格檢查正常。北京協和醫院18例COP患者臨床表現[3]均有咳嗽，其中12例有發熱，11例有胸悶、氣短。上述2例患者以胸悶、氣短及咳嗽為主要表現。COP影像學可表現為雙肺多發斑片影、彌漫性間質影及孤立局灶病變，也可見反暈征。李惠萍等[4]總結25例COP的影像學改變，有 “五多一少”特點，多形態、多發性、多變性、多復發性、多雙肺受累、蜂窩肺少見。胡栗等[5]的研究也同樣顯示COP以實變影和/或肺磨玻璃密度增高影多見，可有結節影及腫塊影，網格影、線狀影、條帶狀陰影及胸膜滲出影少見。有報道顯示高分辨率CT在COP出現磨玻璃影、下葉實性結節影及反暈征的病例診斷中具有重要意義[6]。沈威等[7]研究顯示COP與結締組織病相關性機化性肺炎 (connective tissue disorderrelatedorganizing pneumonia，CTDOP)在高分辨率CT上均表現為雙肺胸膜下分布的斑片狀實變影、條索狀影及磨玻璃影，二者差異無統計學意義。在魏淑珍等[8]的研究中也同樣得出COP和SOP患者的臨床表現和影像學檢查結果相似，且無特異性表現。COP的診斷主要依賴于臨床放射性特征和典型的病理學改變；近年來隨著經皮肺穿刺等檢查的廣泛普及，該病的診斷明顯提高，上述2例患者均通過經皮肺穿刺病理明確診斷。

COP對激素治療反應良好[9]，應用激素后臨床癥狀在48 h內好轉，大部分患者會在治療72 h至1周后出現明顯臨床癥狀的改善，胸部影像學完全正常通常需要數周。有報道顯示接受長期大環內酯類藥物治療后疾病緩慢改善[10]；在Radzikowska等[11]的研究中顯示克拉霉素可用于COP，且對于肺功能正常的患者，該療程更短、患者易耐受、不良反應小，同時復發率更低。

近年來對于OP的臨床特征、影像學特點及診治經驗報道較多，但對于其復發及預后相關因素的分析相對較少。已經發現體內血清半乳凝素9(Galectin-9)通過結合T細胞表面抗原CD44而發揮免疫調節作用，通過抑制成纖維細胞增殖及誘導其凋亡進而阻斷間質性肺炎的發生[12]。郭祥君等[13]的研究發現在COP患者血清中Galectin-9的水平明顯升高，且血清中Galectin-9的水平與COP患者病變面積呈正相關，治療后血清中Galectin-9的水平下降，考慮血清中Galectin-9的水平可用于輔助診斷COP及評估患者病情嚴重程度及預后。COP多于激素減量及停藥期間復發。Lazor等[14]報道COP患者總復發率58%，其中31%復發1次，27%復發2次以上。上述2例患者均于減量及停藥時復發，符合上述研究結果。Nishino等[15]分析了COP的復發與臨床病理學特征的關系，考慮肺泡內纖維蛋白含量越高及病變累及的肺葉越多 (≥3個)越容易復發，而且可以通過這些特征確定需要加強激素治療的患者。既往有研究顯示[16]，COP復發與用力肺活量 (forced vital capacity，FVC)、PaO2/吸入氣氧濃度(fraction of inspiration O2，FiO2)及血清蛋白水平相關，另外延遲治療、低氧血癥及初始低劑量激素的治療也影響該病的復發。但在Onishi等[17]的研究中，其對75例OP患者進行回顧性研究，通過對復發組與非復發組患者臨床、影像、病理及激素治療量等多方面進行對比研究后，并未發現上述因素在兩組間的差異；該研究指出肺泡灌洗液中性粒細胞比例升高 (中性粒細胞閾值為10%)及病理標本中纖維蛋白沉積水平增高是預測OP復發的重要指標，對于上述兩項均不高的患者可給予低劑量激素治療；同時也提出第1個月內的總激素量與復發無關。本文中報道的2例患者其肺泡灌洗液中性粒細胞比例均升高，均大于10%，與上述研究一致。Saito等[18]通過對確診COP復發與非復發患者的比較研究中發現，胸部影像學表現，如雙肺陰影、牽張性支氣管擴張及應用激素治療后病變部分緩解，可能預測COP的復發。本研究中2例復發患者均為雙肺病變；給予激素治療后病變吸收，復發后給予激素加量，病變均部分緩解，與上述研究結果一致。

長期的應用激素治療，使得激素相關不良反應增多。Curtis等[19]的研究證實激素相關不良事件的發生與激素劑量相關，需引起注意。本研究中的第1例患者因多次復發，長期應用激素出現奴卡菌感染，經過手術及藥物治療，預后良好。既往我科對于COP患者的診治過程中也發現長期服用激素后出現結核及真菌感染病例。但上述病例臨床特征及影像學均無特異性，需定期進行高分辨率CT隨訪，出現新發病灶，可進一步行經皮肺穿刺病理明確診斷，防止誤診、漏診。