噬菌體 王者歸來

李菲

有些病毒會感染人類，造成病變，輕者諸如普通感冒重者可引起死亡。不過，有些病毒并不危害人類，而且對我們很有幫助——它們只能感染細菌。科學家稱它們為“噬菌體”，也就是“吞噬細菌的生命體”。

事實上，噬菌體是我們的地球上存在最廣泛的生物，對維持這個星球上的微生物平衡至關重要。在所有存在細菌的地方，都存在噬菌體。在海洋和河流中，每毫升水大約含10 4至10 8個噬菌體；每克土壤中，約含10 9個噬菌體。

細菌對抗生素的耐藥性已成為一個巨大的公共衛生威脅。時不時我們就會從朋友圈、微博、新聞媒體等各種途徑，聽到“超級細菌”、“超級真菌”、“無藥可治”等令人恐懼的消息。抗生素抗性細菌感染，在世界范圍內已經造成每年數萬人死亡。目前迫切需要尋找抗生素耐藥性感染的替代治療方案。一個自然而然的選擇是噬菌體。事實上，使用噬菌體療法治療細菌感染，已經有近一百年的歷史。

噬菌體的歷史

噬菌體可以消滅致病細菌現象的發現，可以追溯到100多年前。1917年，加拿大微生物學家Félix Hubert dHerelle（1873-1949）描述了噬菌體的性質，并提出用噬菌體治療細菌感染的“噬菌體療法”設想。 dHerelle認識到，噬菌體是一種病毒，可以攻擊并殺死細菌。但十多年后弗萊明發明了著名的青霉素后，噬菌體療法的研究就停止了。

在當時，和噬菌體療法相比，抗生素具有諸多優勢。作為一種化學物質，抗生素可以低成本、高效率的生產、純化、運輸和存儲，對于制藥公司來說，具有更高的利潤空間。而噬菌體是看不見摸不著的生命體，以細菌為食，只有依靠細菌才能存活。如何獲得既具有噬菌體的活性，又能去除細菌污染的藥物，是一個兩難的技術問題。在二十世紀二三十年代，甚至還不清楚噬菌體的生命結構和性質，更不用提噬菌體的穩定生產和純化了。此外，青霉素等抗生素，對各種細菌感染都具有非常好的治療效果，臨床使用也非常便捷高效。而噬菌體的宿主范圍非常狹窄，通常只能消滅一種細菌。使用噬菌體治療細菌感染，需要對噬菌體和細菌的關系具有更多的知識。這在一百年前，還不具備。但是，隨著對抗生素具有抗性的超級細菌的出現，有關噬菌體的百年研究已然復活。最近已經有了不少針對超級細菌的噬菌體臨床治療案例。

消滅超級細菌的噬菌體治療

早在1958年，我國就有成功用噬菌體療法治療細菌感染的記錄。那時正是大躍進期間，全國掀起大煉鋼鐵的熱潮。邱財康是上海鋼鐵廠的優秀爐長。1958年5月26日晚上11點，發生了安全事故，10噸半1300℃的鐵水從半空掉落，在一瞬間，邱財康全身近90%的皮膚被灼傷，表皮好像焦炭，生命危在旦夕。

失去了皮膚的防護，人的肉體就成了細菌的盛宴。邱財康被綠膿桿菌感染，且感染菌株對當時的所有抗生素都具有抗性，抗生素治療無效。這種情況下，上海第二醫科大（現上海交通大學醫學院）微生物學教研室提出采用噬菌體殺滅綠膿桿菌的方案。毒蛇出沒之處，七步之內必有解藥，是我們的傳統智慧。感染邱財康的綠膿桿菌應該是來自周圍的環境，那么周圍環境中就可能存在能夠殺滅它的噬菌體。于是，在校學生和實習醫生被發動起來，在醫院和醫學院周圍臟亂差的角落里取樣，最終在一處窨井的污泥中成功分離出了綠膿桿菌，并在細菌菌落中發現了噬菌體。制備好的噬菌體懸液起到了奇效，鋼鐵英雄邱財康的感染被控制住了！邱財康戰勝了病魔，并回到了祖國建設崗位。最終，這位英雄在2014年離世，享年86歲。

隨著抗生素的廣泛使用，超級細菌感染屢見報端。2015年，湯姆 帕特森與他的妻子一起前往埃及度假，在假期的最后一個晚上病倒了。他從埃及的醫院轉到德國的醫院再轉到美國的醫院。醫生告訴他的妻子，他被具有多重抗生素耐藥性的細菌感染，已處于彌留之際。幸運的是，他的妻子，Steffanie Strathdee是一名知名的傳染病、流行病學家。她想起在病毒學課上聽說過的噬菌體治療。Steffanie Strathdee發動起自己的科學家小伙伴們。美國兩個獨立的研究小組根據湯姆的病情，為他制定了兩個獨立的噬菌體治療方案。一個治療方案是在湯姆的腹部注射噬菌體懸液。另一個是將噬菌體通過靜脈注射入體內。目前，整個世界只有少數患者接受了噬菌體治療。湯姆可能是第一個靜脈注射噬菌體的人。幾天后湯姆蘇醒了。他最終從多重抗生素抗性的細菌感染引起的嚴重疾病中完全康復。

展望未來

在自然環境中，噬菌體就扮演了專門殺死細菌的角色。它們存在于自然界中細菌生長的任何地方，確保細菌不會過度增殖。隨著我們對噬菌體了解的加深，現在我們可以利用噬菌體攻克抗生素難以治療的細菌感染，如假單胞菌、艱難梭菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。

不過，噬菌體治療方案，必須根據患者的病情針對性的研究和制訂。噬菌體療法的成功實施，需要一個熟悉噬菌體與細菌關系的專家團隊。隨著醫療技術的進步，噬菌體治療必將從近一百年的沉睡中蘇醒過來，幫助人們對抗抗生素耐藥性細菌。（編輯/侯幫虎）