劉志剛 張凱歌 雷光焰 呂衛(wèi)東 張曦 宋養(yǎng)榮 嚴麗 馬紅兵 王珺 程齊

縱隔是食管癌、肺癌等胸部惡性腫瘤最常見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位之一，以術(shù)后或放化療后縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為多見［1-2］。縱隔淋巴結(jié)的腫大，壓迫臨近的大血管或氣管，產(chǎn)生上腔靜脈綜合征、氣道狹窄等癥狀，嚴重時危及患者生命。此外，由于縱隔解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，毗鄰器官較多，限制了微波消融、射頻微創(chuàng)等目前大多數(shù)腫瘤治療方法的應(yīng)用。CT 引導(dǎo)下125I 粒子組織間植入是一種新興的腫瘤微創(chuàng)治療方法，已在諸多實體腫瘤的治療中顯示出較好的療效［3］。該方法通過穿刺將125I 粒子直接植入腫瘤組織內(nèi)，利用125I 粒子對腫瘤組織的持續(xù)低劑量率的內(nèi)照射，使腫瘤細胞受到最大程度的殺傷，而這種低劑量率的放射方式不損傷正常組織或僅有輕微的損傷，從而達到治療腫瘤的目的。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析陜西省腫瘤醫(yī)院2014年6月至2018年6月53 例采用CT 引導(dǎo)下125I 粒子植入治療縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。全部均經(jīng)病理學(xué)明確診斷為伴有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期惡性腫瘤，患者預(yù)期生存時間≥3 個月。其 中 男 性39 例（73.58%），女 性14 例（26.42%）；年齡＜60 歲為21 例（39.62%），≥60 歲32 例（60.38%）；ECOG 評分為0～1 分為27 例（50.94%），2～3 分為26 例（49.06%）；原發(fā)腫瘤為肺癌33 例（62.26%），食管癌16例（30.19%），原發(fā)縱隔腫瘤4例（7.55%）；病理類型為鱗癌37 例（69.81%），腺癌7 例（13.21%），小細胞癌9 例（16.98%）；行放療24 例（45.28%），未放療29 例（54.72%）；未行放療患者中，22 例（75.86%）遠處轉(zhuǎn)移，7 例（24.14%）無遠處轉(zhuǎn)移。行手術(shù)24 例（45.28%），未行手術(shù)29 例（54.72%）；粒子植入后行同期化療22 例（41.51%），未同期化療31例（58.49%），患者的臨床資料見表1。

1.2 材料與設(shè)備

125I 密封籽源6711-99 型，購于北京原子高科股份有限公司，半衰期為59.6 d。植入槍（Mick200），18 G×200 mm/150 mm型植入針，購于哈爾濱健康醫(yī)眾科技開發(fā)有限公司。西門子128 排螺旋CT，購于北京飛天兆業(yè)放射治療計劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）系統(tǒng)。

1.3 方法

1.3.1 病例篩選 本研究所行縱隔轉(zhuǎn)移病灶的粒子植入患者均屬于縱隔寡轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶數(shù)量≤2 個區(qū)域），植入前若有外放療指征，首選外照射，未行外照射的患者因無法耐受放療或拒絕放療；部分患者因放療后局部病灶未控或再進展，本研究選擇在放療后3個月后行粒子植入治療。

1.3.2 操作方法 術(shù)前計劃：將術(shù)前1周內(nèi)的CT片導(dǎo)入TPS系統(tǒng)做術(shù)前計劃；處方劑量（PD）120～145Gy，V90≥95%，粒子活度0.6～0.8 mCi，CTV為GTV外擴0.5 cm，確定植入通道、植入針位置及粒子數(shù)。術(shù)中操作：根據(jù)縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的位置選擇仰臥位或俯臥位行CT掃描，確定穿刺點、進針路徑及進針角度后，常規(guī)消毒、鋪巾，1%利多卡因局部麻醉后，選取最佳進針路徑及穿刺部位，將18 G粒子植入針按預(yù)定路徑穿刺腫瘤病灶，完成布針后退針植入粒子，平均約每1.0 cm植入1枚粒子。完成粒子植入后行CT掃描觀察有無氣胸、血胸等并發(fā)癥，并做相應(yīng)處理。術(shù)后驗證：植入后即刻行CT復(fù)掃，將CT片導(dǎo)入TPS系統(tǒng)進行術(shù)后質(zhì)量驗證，若有劑量冷區(qū)，及時給予粒子補植。放射防護：患者植入后給予相應(yīng)部位的鉛衣防護（0.25 mmPb），轉(zhuǎn)入放射性粒子專用病房密切觀察。

表1 53例患者的臨床資料特征

1.3.3 隨訪 患者確診復(fù)發(fā)植入粒子第1 天為隨訪開始時間，植入后1、3、6 個月，1年復(fù)查胸部CT 及腹部B 超等，第2年及以后每半年隨訪1 次或出現(xiàn)不適隨時復(fù)診。

1.3.4 療效判定 腫瘤對治療的反應(yīng)按照RECIST 1.1評估標準：完全緩解（complete response，CR）：病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR）：病灶直徑總和低于基線≥30%；疾病進展（progressive disease，PD）：病灶直徑和相對增加至少20%或出現(xiàn)新病灶。疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶大小介于PR和PD之間。隨訪自2014年6月至2018年10月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以表示，采用t檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法，單因素分析采用Cox回歸模型。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 粒子的劑量學(xué)資料

根據(jù)既往是否有放療病史，給予不同的處方劑量，行放療后的病例給予110～120 Gy 的周邊劑量，未行放療則給予120～145 Gy處方劑量。見表2。

2.2 治療療效

術(shù)后定期隨訪，53例隨訪病例中，術(shù)后6個月以內(nèi)胸部CT顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶療效評價，CR為24.53%（13/53），PR 為58.49%（31/53），SD 為9.43%（5/53），PD 為7.55%（4/53），有效率（CR+PR）為83.02%，見表3。中位生存期為254天（即8.5個月），1年生存率為48.67%，2年生存率為36.52%。4、6、7區(qū)縱隔粒子植入病例影像見圖1。

表2 粒子的劑量學(xué)資料

表3 植入后的療效評估 （%）

圖1 縱隔4、6、7區(qū)縱隔粒子植入病例影像

2.3 預(yù)后相關(guān)因素分析

經(jīng)多因素Cox模型分析，粒子植入治療的預(yù)后與性別、年齡、原發(fā)腫瘤部位、病理類型、植入方式、是否行放療/手術(shù)等無關(guān)（P＞0.05）；而與ECOG 評分、植入時遠處轉(zhuǎn)移、植入后同期化療、二次粒子植入等相關(guān)因素有關(guān)（P＜0.05）。見表4，圖2。

表4 55例患者生存預(yù)后的相關(guān)因素分析

圖2 預(yù)后相關(guān)因素的生存曲線

2.4 是否行放療對植入后的生存期及總生存期的影響

放療后再行粒子植入總生存期略優(yōu)于未行放療，而未放療行粒子植入后生存期略優(yōu)于放療后，二者差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示是否行放療對粒子植入后的生存期及整個總生存期均無顯著性差異，見圖3。

圖3 是否行放療對粒子植入后的影響

2.5 觀察終點時局部控制情況

在觀察終點時（患者死亡或隨訪結(jié)束），死亡的24 例患者中，21 例（87.50%）患者局部病灶控制良好（CR或PR）；生存的29例患者中，25例（86.20%）局部病灶控制良好；無論患者死亡還是生存，平均局控率均達86.79%（46/53），見表5。

表5 在觀察終點時局部控制情況 （%）

2.6 死亡因素分析

在死亡的24例患者中，遠處轉(zhuǎn)移58.33%（14/24）是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，因局部復(fù)發(fā)導(dǎo)致患者死亡占25.00%（6/24），其他原因（如肺部感染、心功能衰竭等）導(dǎo)致死亡占16.67%（4/24）。見表6。

表6 死亡因素分析 （%）

2.7 生存質(zhì)量的改善

在53例患者中，粒子植入后癥狀均有不同程度的緩解，緩解率為60.00%～82.61%。見表7。

表7 生存質(zhì)量的改善情況 （%）

2.8 粒子植入后相關(guān)并發(fā)癥

所有病例均順利完成粒子植入治療，植入過程中，出現(xiàn)8例氣胸，4例出現(xiàn)咯血，未出現(xiàn)大咯血；3例同時出現(xiàn)氣胸和咯血，給予相應(yīng)處理后均好轉(zhuǎn)；1 例出現(xiàn)胸腔出血，給予胸腔穿刺抽出500 mL血性積液；1 例出現(xiàn)縱隔出血（胸骨后血腫），給予觀察，隨后復(fù)查逐漸吸收。見表8。

表8 粒子植入后相關(guān)并發(fā)癥 （%）

3 討論

放射性粒子植入作為晚期惡性實體腫瘤患者的局部微創(chuàng)治療方法已在臨床廣泛應(yīng)用［3-9］。本研究以粒子植入的時間為觀察起點，分析粒子植入治療縱隔轉(zhuǎn)移患者的有效性及安全性。本研究入組的粒子植入患者，多數(shù)已行手術(shù)、化療、放療及靶向等聯(lián)合治療，此時縱隔轉(zhuǎn)移灶未控或再次進展，大多不可耐受進一步的放化療，依照目前的治療指南，已無可選的有效治療方法，原則上給予最佳支持對癥治療。在這種情況下，依據(jù)患者的體能狀況及穿刺的耐受情況，對局部病灶選擇了經(jīng)皮穿刺放射性粒子植入治療。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)皮穿刺粒子植入微創(chuàng)可行，耐受良好，患者的生存期有一定的改善，中位生存期為254 天，1年生存率為48.67%，療效評價CR+PR 為83.02%（44/53）。有研究［10］報道了13 例經(jīng)縱隔穿刺粒子植入，也有研究報道了縱隔4組淋巴結(jié)的粒子植入技術(shù)［11］，均獲得一定的臨床療效。Mariette 等［12］報道了食管癌根治術(shù)后縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者放療后中位生存期僅7 個月。本研究患者在食管癌術(shù)后縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，有7 例患者未行放療，而選擇了粒子植入治療，其中位生存期為302天，顯著優(yōu)于外放療。

本研究發(fā)現(xiàn)，粒子植入后的治療效果與患者植入時的ECOG 評分、是否存在遠處轉(zhuǎn)移、植入后是否進行同期化療以及在復(fù)發(fā)后是否能進行二次粒子植入等相關(guān)因素有關(guān)，對于未行同期化療的病例大多是因為患者ECOG 評分較低，難以耐受化療，故而預(yù)后較差；不能進行二次粒子的患者大多是因為出現(xiàn)了全身廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)后亦差。上述研究結(jié)果與預(yù)期的推測相一致。進一步分層分析結(jié)果顯示，未放療行粒子植入略優(yōu)于放療后行粒子植入患者的生存期，可能原因為放療后身體組織出現(xiàn)纖維化，腫瘤組織的放射敏感性顯著降低，因此放療后行粒子植入的患者預(yù)后略差。但對于放療后復(fù)發(fā)的患者，行粒子植入仍然可以延長患者的生存期。

本研究截止觀察終點（即患者死亡或隨訪結(jié)束），粒子植入的局部病灶與植入前的對比發(fā)現(xiàn)，粒子植入對縱隔轉(zhuǎn)移瘤的局部控制率（CR+PR）為86.79%（46/53），與療效評價（植入后6 個月以內(nèi)評價）中的83.02%（44/53）相比，2 例患者局部病變縮小，但隨后的復(fù)查中出現(xiàn)了遠處轉(zhuǎn)移。在24 例死亡病例的死因分析中，縱隔粒子植入治療后，導(dǎo)致患者死亡的主要原因是因為腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移58.33%（14/24），因縱隔病灶局部進展直接導(dǎo)致死亡的患者為3例，所以縱隔粒子植入治療可減少因縱隔局部病灶壓迫縱隔大血管、氣管等而導(dǎo)致死亡的可能，從而延長患者生存期。在延長患者生存期的同時，粒子植入治療亦可減輕多數(shù)患者（60.00%～82.61%）因腫瘤導(dǎo)致的如咳嗽、氣短、疼痛、聲音嘶啞、嗆咳和上腔靜脈綜合征等癥狀，顯著改善了患者的生存質(zhì)量。縱隔由于其解剖位置的特殊性及復(fù)雜性，在穿刺粒子植入時風(fēng)險也相對較高。在本研究中，出現(xiàn)11 例氣胸（20.75%），7例咯血（13.21%），給予了相應(yīng)的處理，未導(dǎo)致嚴重后果，無一例患者因縱隔穿刺導(dǎo)致死亡。在隨訪中，所有入組患者未發(fā)現(xiàn)有放射性肺炎、食管炎等中長期放射損傷并發(fā)癥，與Gao等［13］報道的16 例食管癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移粒子植入的結(jié)果相近。Zhao 等［14］通過動物實驗也證明了CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺經(jīng)上腔靜脈進行縱隔淋巴結(jié)治療的安全性。

綜上所述，經(jīng)皮穿刺放射性粒子植入治療與放化療相比較，對患者身體狀況影響小，并發(fā)癥少，尤其適用于晚期體質(zhì)差的患者，對于治療晚期縱隔復(fù)發(fā)的腫瘤患者更具優(yōu)勢。當然，粒子植入治療也存在風(fēng)險，對于多發(fā)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，特別是多部位轉(zhuǎn)移的縱隔淋巴結(jié)，需多次穿刺肺組織，增加了氣胸、咯血的發(fā)生幾率，手術(shù)往往耗時過長，增加了手術(shù)的風(fēng)險。因此，在臨床工作中更需慎重，應(yīng)選擇適當?shù)牟±_展粒子治療。