兒童顱內幕上胚胎性腫瘤的治療及預后分析

侯棟梁 房彤 宋麗楠 孫保錦 陳力 楊慧 劉博

2016年世界衛生組織（WHO）對2007年版中樞神經系統（central nervous system，CNS）腫瘤分類進行修訂，按照分子遺傳學特征相似性的原則，對CNS腫瘤進行重新分類。在2007年版的基礎上對大多數CNS 腫瘤增加了分子分型。其中變化最大的是神經上皮起源腫瘤中的膠質瘤和胚胎性腫瘤［1-2］。新版CNS 腫瘤分類中，將胚胎性腫瘤獨立分為一個大類，而不再將其作為神經上皮起源腫瘤的亞類。新版CNS 胚胎性腫瘤分類中淘汰了CNS 原始神經外胚層腫瘤（primitive neuroectodermal tumor，PNET）及其亞型室管膜母細胞瘤的命名。PNET 是一種比較少見的小圓細胞惡性腫瘤，可發生于中樞神經系統神經上皮細胞和外周的間葉組織。根據腫瘤發生的部位不同，可分為中樞型（central PNET，cPNET）和外周型（peripheral PNET，pPNET）兩種［3-4］。2007年版CNS腫瘤分類中，原命名為cPNET的腫瘤，在新版分類中根據C19MC 基因有無擴增或融合，將cPNET 部分并入有多層菊型團的胚胎性腫瘤，另一部分則升級為CNS胚胎性腫瘤或CNS胚胎性腫瘤，NOS。由于該類顱內腫瘤發病率較低，大宗病例報道少見，因此對該類疾病的認識不足，目前對其臨床特點、治療方案以及療效缺乏認識。本研究回顧性分析了首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院放療科2011年5月至2018年12月收治的27 例年齡18 歲以下行術后放療的兒童顱內幕上胚胎性腫瘤的患兒資料，對其臨床特點和治療效果進行分析，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2011年5月至2018年12月首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院放療科收治的27 例年齡18 歲以下行術后放療的兒童顱內幕上胚胎性腫瘤患兒，其中男性17例，女性10例；中位年齡7（3～16）歲（表1）。術后病理按2007年第4版CNS 腫瘤分類的命名均確診為PNET，復閱病理，按2016年CNS 腫瘤分類命名均確診為胚胎性腫瘤。腫瘤位置位于大腦半球22 例，位于腦室內5 例。術中腫瘤全切12 例，次全切15例。患兒放療前均行全脊髓增強MR 確定無脊髓內播散。患兒術后1個月內行全腦全脊髓放療，全腦全脊髓放療結束后行瘤床區加量放療。其中22例患兒放療結束后行化療。

1.2 放療方法及照射劑量

患兒取俯臥位，采用額頦枕和體部墊板，全腦照射采用左右兩側野等中心對穿照射，下界在第4頸椎下緣水平，上界開放至顱骨外3 cm，每照射10 Gy，全腦照射野在y軸方向上、下各縮小1 cm。脊髓照射野采用俯臥位，電子線垂直照射，根據脊髓長度分上下兩段，兩段中間間隔1 cm，上界為全腦射野的下界，下界在骶4 下緣水平，兩側外界在椎弓根的外緣，男性患兒骶骨區域采用鏟形野垂直照射，女性患兒為保護卵巢骶骨區域采用等中心兩側水平對穿照射。脊髓野每照射10 Gy向頭側移動1 cm，并保持與全腦照射野有1 cm間隙。放療劑量每周5次，1.7～1.8 Gy/次，全腦全脊髓照射27.0～30.6 Gy后縮野至瘤床區，加量照射至55.8～60.0 Gy。

1.3 隨訪

患兒放療結束后每3個月（2年以內）或每6個月（2～5年）復查顱腦±全脊髓MRI。采用門診隨訪及電話隨訪，隨訪時間從手術之日開始計算，隨訪截止日期為2019年1月15日。

2 結果

2.1 治療完成情況

27例患兒均完成術后全腦全脊髓放療。全腦全脊髓放療劑量為27.0～30.6 Gy，瘤床區加量照射至55.8～60.0 Gy。22例患兒放療結束后行化療，化療方案為伊立替康+長春新堿+依托泊苷+奈達鉑。

2.2 隨訪及預后

截至末次隨訪時間2019年1月15日，中位隨訪時間22（4～93）個月，27例患兒死亡18例，9例生存。

死亡患兒中顱內復發8 例，8 例患兒中均為顱內瘤床外復發，瘤床區內未見腫瘤復發。脊髓播散10例，10例脊髓播散患兒中3例患兒行腫瘤轉移部位補量照射，其余7 例患兒未行進一步治療。3 例行補量照射的患兒均在半年內死亡。7 例未行進一步治療的患兒均在脊髓轉移后3個月內死亡。

表1 27例顱內幕上胚胎性腫瘤患兒臨床資料

9例生存患兒為持續完全緩解狀態，未見顱內及脊髓復發。1、3、5年生存率分別為79.4%、50.2%、36.5%。5例患兒行術后單純放療，均在放療結束后3年內死亡。除5例僅行術后放療的患兒，22例完成所有治療（手術+放療+化療）患兒1、3、5年生存率分別為85.0%、60.4%和43.0%。

3 討論

CNS 胚胎性腫瘤是一類主要發生于兒童和青少年的高度惡性的腫瘤類型，WHO 組織學分級為Ⅳ級。2007年第4版CNS腫瘤分類中，CNS胚胎性腫瘤主要包含3 大類腫瘤：髓母細胞瘤、cPNET 和非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（AT/RT）。而在2016年WHO 的CNS腫瘤分類修訂版中，廢除cPNET及其亞型室管膜母細胞瘤的命名，重新命名2007 版中的cPNET 及其亞型（CNS 神經母細胞瘤、CNS 神經節細胞神經母細胞瘤、髓上皮瘤和室管膜母細胞瘤）［5］。2016年新版CNS 胚胎性腫瘤新增多層菊型團的胚胎性腫瘤（ETMR）和有橫紋肌瘤樣特征的CNS 胚胎性腫瘤。將2007 版中的cPNET 根據C19MC 基因擴增或融合情況，進行了重新分類：1）將有C19MC基因擴增或融合的髓上皮瘤和室管膜母細胞瘤并入ETMR 的C19MC變異型；2）將不存在C19MC 基因擴增或融合的室管膜母細胞瘤并入ETMR的NOS型；3）將CNS神經母細胞瘤、CNS 神經節細胞神經母細胞瘤及不存在C19MC基因擴增或融合的髓上皮瘤由cPNET的亞型升級為CNS 胚胎性腫瘤的獨立亞類；4）將發生于小腦以外的顱內無其它CNS腫瘤組織學和分子遺傳學變異特征的cPNET 重新命名為“CNS 胚胎性腫瘤，NOS”［2］。因此“CNS 胚胎性腫瘤，NOS”主要涵蓋了2007年第4版中的cPNET經典型。

本研究中的CNS胚胎性腫瘤主要是指2007年第4 版中的cPNET 這一類型的腫瘤。在2016年新版分類命名出現之前，一直沿用的是cPNET 這一病理學診斷，而新版分類出現之后，cPNET被“CNS胚胎性腫瘤”代替。由于該類型腫瘤發病率低，而惡性度極高，臨床醫師對其臨床特點認識不足，從而導致治療強度不足，患兒預后較差。本研究總結了行術后放療的27 例CNS 胚胎性腫瘤患兒的臨床資料，主要是2007年第4 版CNS 腫瘤分類中的cPNET 這一腫瘤類型，復閱患兒病理資料，按照2016年版CNS腫瘤分類修訂版命名原則，可以確診“CNS胚胎性腫瘤“。由于顱內胚胎性腫瘤來源于胚胎神經上皮細胞，因此主要發生在兒童，成人少見。有研究認為該類腫瘤在新生兒顱內腫瘤中的發病率較高［6-7］。本研究入組的研究對象主要是術后放療的患兒，年齡3歲以下的患兒無法配合術后放療，因此在27例患兒中，中位發病年齡為7歲，最小的患兒年齡為3歲。患兒的臨床表現無特異性，主要與占位效應導致的顱內壓增高有關系，大多數患兒因顱內壓增高導致的頭痛、頭暈、惡心和嘔吐為首發癥狀起病。根據腫瘤累及的顱內不同部位會導致相應的癥狀，如視力下降、視野縮小和肢體功能障礙、運動不利等臨床癥狀［8］。腫瘤可以發生于顱內的任何部位，好發生于大腦凸面，側腦室旁，中線附近，灰白質交界區多見，位置深在，容易侵犯深部白質或者核團結構。腫瘤形態不規則，邊界清楚，瘤周水腫相對較輕，或者無明顯瘤周水腫區。

CNS 胚胎性腫瘤影像學上表現有一定的特征性。首先腫瘤體積較大，腫瘤平均直徑（5.2±1.6）cm。腫瘤顱內發病部位以幕上居多，CT 平掃呈稍高密度。腫瘤多有淺分葉，MR 掃描T1WI 圖像上多為不均勻較低信號，T2WI為等或者高信號，由于腫瘤惡性度高，生長較快，因此常伴有壞死或者囊變區。可伴有出血或者鈣化，增強掃描可見不均勻強化。因此，對于發生在兒童顱內幕上的體積較大的腫瘤，形態不規則，CT 平掃顯示較高密度，MR 圖像上表現為混雜信號，增強掃描可見明顯強化，腫瘤內部可見壞死或囊性變，此時多考慮胚胎性腫瘤的可能性大。

2016 版CNS 腫瘤分類修訂版中，CNS 胚胎性腫瘤包括以下4 類腫瘤［9］：1）髓母細胞瘤；2）ETMR；3）CNS胚胎性腫瘤的獨立亞類；4）AT/RT以及有橫紋肌樣特征的CNS 胚胎性腫瘤。對于髓母細胞瘤的治療，目前公認的治療手段是最大程度的腫瘤切除，術后輔以放化療［10］。而對于除髓母細胞瘤以外的其他CNS胚胎性腫瘤的治療，其治療手段與髓母細胞瘤類似，均以手術為基礎的放化療綜合治療。最大程度的切除腫瘤是綜合治療前提。由于胚胎性腫瘤容易沿腦脊液播散［11］，因此術后行輔助放化療前應完善患兒的全脊髓增強MR 檢查，以明確有無脊髓轉移。一旦出現脊髓轉移，則患兒的預后較差，多數1年內死亡。若未出現脊髓轉移，則要進行全腦全脊髓放療和輔助化療。本研究27 例術后行放化療的患兒，術后放化療前行全腦全脊髓檢查均未發現脊髓轉移，治療方案是行全腦全脊髓照射27.0～30.6 Gy，全中樞照射結束后行顱內瘤床區加量照射至55.8～60.0 Gy。放療結束后繼續行全身化療。而對于出現脊髓轉移的患兒，一般建議行全腦全脊髓照射36.0 Gy，然后行瘤床區加量照射至55.8～60.0 Gy后行全身化療。對于ETMR這一類CNS胚胎性腫瘤的治療，由于ETMR 發病率低，目前世界上僅有近百例的報道［12］，并且屬于2016版CNS腫瘤分類修訂版中新增的腫瘤類型，因此對于該類疾病的治療認識有限，可以借鑒其他CNS 胚胎性腫瘤的治療方式［13］，即最大程度的腫瘤切除，術后行輔助放化療。對于AT/RT以及有橫紋肌樣特征的CNS 胚胎性腫瘤的治療，與其他類型的CNS 胚胎性腫瘤的治療類似，不再贅述。目前國際上對于胚胎性腫瘤的放療劑量無統一的標準，顱內胚胎性腫瘤的生物學特點和髓母細胞瘤不同，因此不能完全照搬髓母細胞瘤的放療劑量。本研究中，8例患兒放療后出現顱內復發，這8例患兒均為顱內瘤床外復發，瘤床區內未見腫瘤復發。10 例出現脊髓播散。由此可見，瘤床區55.8～60.0 Gy 的放療劑量是足夠的，因為未出現瘤床區內腫瘤復發的情況。而對于全腦全脊髓的最佳放療劑量，既要考慮到腫瘤的控制情況，又要考慮盡量減少放射線對患兒發育的影響，很難找到一個理想的平衡點。10 例放療后出現脊髓播散的患兒，很可能和放療劑量、化療強度和周期數不足有關系。因此最佳的放療劑量和化療方案以及周期數還需要進一步開展臨床試驗進行研究。

有關CNS 胚胎性腫瘤的預后，從目前的文獻報道來看，對于不伴有脊髓轉移的CNS 胚胎性腫瘤來講，髓母細胞瘤的預后相對較好［14］，ETMR 預后最差［15］，其他類型的CNS 胚胎性腫瘤的預后介于上述兩者之間。而一旦出現脊髓的轉移，則預后極差。本研究27 例患兒中，復發者與生存者初始治療的臨床特點，主要包括腫瘤的位置、大小兩組之間無差別，由于是在同一神經外科中心、同一手術團隊進行的手術，因此手術切除程度兩組也未見差別。而放療劑量和化療療程有差別。對于年齡較小的患兒，為避免放射線給患兒帶來的不良影響，應盡量給予更多周期的化療，而減少全腦全脊髓的照射劑量。而對于年齡在12 歲以上的患兒，可以適當增加全腦全脊髓的照射劑量。本研究發現，復發患兒的全腦全脊髓的照射劑量普遍低于生存患兒。另外復發患兒與生存患兒化療周期數的多少也有差別，復發患兒化療周期數少于生存患兒。由于患兒經歷手術和放療，部分身體狀況較差者無法耐受多周期化療，而這部分化療周期數比較少者容易出現復發。生存者大部分都是經過多個周期化療的患兒。本研究27例患兒中有22 例行術后放療+化療，5 例患兒僅行術后放療而未行輔助化療。22 例完成所有治療（完成手術+放療+化療）的患兒療效好于僅行術后放療的患兒。9 例生存的患兒均為術后行放療+化療的患兒。因此在兒童顱內幕上胚胎性腫瘤的治療中，手術和術后輔助放化療的綜合治療模式意義重大。然而目前國際上對于顱內胚胎性腫瘤的最佳的放療劑量和化療方案以及周期數還缺乏高級別的證據，還需要進一步開展相關臨床試驗進行研究。

綜上，在臨床工作中，對于該類高度惡性的兒童顱內腫瘤，應采取較為積極的治療措施，最大程度地切除腫瘤，術后行輔助放化療，以延長患兒的生存期。