基于磁共振成像乳腺癌遠處轉移預測模型的研究*

湯加 馬文娟 劉君君 邵真真 劉佩芳

乳腺癌是世界范圍內最常見的女性惡性腫瘤［1］，發生遠處轉移，臨床分期為Ⅳ期患者的預后較差［2］。早期發現可能發生遠處轉移的乳腺癌，有利于制定個體化治療方案［3］，從而對預測生存期［4］、改善預后具有一定意義。傳統的乳腺癌遠處轉移預測模型包括的預測指標一般為臨床及病理等［5］，而基于乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的遠處轉移預測模型少有報道。本研究旨在對病理或隨訪證實轉移性乳腺癌和同期未發生轉移患者的MRI影像特征進行分析，建立基于平掃MRI和動態對比增強（dynamic contrast enhanced，DCE）-MRI影像特征參數的預測模型，探討該模型對預測乳腺癌遠處轉移的價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2011年1月至2016年12月3 032例于天津醫科大學腫瘤醫院行乳腺MRI檢查患者的臨床資料，根據納入標準篩選出轉移組93例和非轉移組186例。93例轉移組中轉移病灶行穿刺證實13例、術后病理證實4例、行影像學檢查及隨訪證實76例，其中92例有分子分型、1例無分子分型；186例非轉移組從符合納入標準的患者中隨機抽取未發生遠處轉移者，均有分子分型。患者均為女性，轉移組年齡為19～71歲，非轉移組年齡為25～76歲。轉移組中浸潤性導管癌為83例、浸潤性微乳頭狀癌為4例、浸潤性小葉癌為2例、黏液癌為2例、浸潤性乳頭狀癌為2例；非轉移組中浸潤性導管癌為178例、浸潤性篩狀癌為4例、浸潤性導管癌伴鱗狀細胞分化為1例、小管癌為1例、浸潤性微乳頭狀癌為1例、黏液癌為1例。納入標準：1）具有完整乳腺MRI影像資料，圖像質量符合診斷標準；2）乳腺內病灶經手術病理證實為浸潤性癌；3）手術前后均按照乳腺癌診治規范處置并定期行胸部CT、腹盆部超聲檢查、骨掃描檢查，有腦部癥狀者行腦MRI檢查。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查方法 采用Hdxt Echo1.5T MR掃描儀或Discovery 750 3.0T MR掃描儀（美國GE公司）進行檢查。采用乳腺專用8通道相控表面線圈，患者取俯臥位，雙乳自然下垂于線圈中。平掃采用橫斷面FSE T1WI序列（TR 622 ms，TE10 ms）及脂肪抑制T2WI 序列（TR 6 330 ms，TE 68 ms），層厚4.5 mm，層間距0.5 mm，矩陣384×224，激勵次數（NEX）2。針對乳腺的DCE-MRI檢查，采用優化的三維快速梯度回波序列雙側乳腺矢狀面容積成像技術（volume imaging for breast assessment，VIBRANT），TR 6.1 ms，TE 2.9 ms，反轉角15°，矩陣256×128，視野（FOV）26 cm×26 cm，層厚1.8 mm，NEX 1。在注射對比劑前先掃蒙片，后由高壓注射器經手背靜脈以團注方式注入對比劑Gd-DTPA，劑量為0.2 mL/kg，速率為2.0 mL/s，后注射等量生理鹽水，即刻連續掃描延遲至8 min，單期掃描時間60～90 s。

1.2.2 MRI影像特征提取 MRI圖像經2位醫師回顧性復習和處理，采用Functool軟件在AW 4.6工作站（美國GE公司）測量數據。MRI圖像根據美國放射學院制定的2013版乳腺影像報告和數據系統（BI-RADS）進行分析［6］。分析MRI圖像定性指標：病變類型、纖維腺體類型、背景強化、是否多發、強化方式、T1WI及T2WI信號均勻度、時間-信號強曲線（time-signal intensity curve，TIC）類型及病灶最大徑。多灶性病變選最大者進行分析。選擇病變最大層面勾畫感興趣區（region of interest，ROI），避開囊變及壞死區域，ROI略小于病變范圍。

1.2.3 預測模型建立與驗證 2011年1月至2014年12月221例患者（轉移組75例、非轉移組146例）為訓練集建立模型，2015年1月至2016年12月58例患者（轉移組18例、非轉移組40例）為測試集驗證模型的準確性。建立乳腺癌遠處轉移預測模型，公式為y=α+β1x1+β2x2+……+βnxn，二分類變量賦值0或1，建立啞變量病變類型a、b代表病變類型并賦值0或1。

1.2.4 隨訪 轉移組和非轉移組中位隨訪時間分別為51和45個月，隨訪期間轉移組93例中5例患者死亡。隨訪時間從術后第1次檢查截至2018年9月。

1.3 統計學分析

采用R 軟件進行統計學分析。連續變量采用Kolomogorov-Smirnov檢驗行單因素分析，符合正態分布及方差齊性采用t檢驗，否則采用Mann-Whitney U檢驗，離散變量采用χ2檢驗或Fisher's 精確檢驗。采用Logistics回歸分析進行多因素分析。模型采用準確率、敏感度、特異度、受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）下面積（area under receiver operating characteristic curve，AUC）進行評價。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 轉移組不同分子分型乳腺癌與遠處轉移關系

轉移組93例發生單器官、多器官轉移分別為58、35例。93例中有52例（55.9%）骨、骨髓轉移，36例（38.7%）肺臟、胸膜轉移，30例（32.3%）肝臟轉移，15例（16.1%）腦、腦膜轉移，8例（8.6%）腹膜、卵巢等其他部位轉移。93例中Luminal A型12例，發生骨、肺臟、肝臟、腦、其他部位轉移分別為7（58.3%）、2（16.7%）、2（16.7%）、4（33.3%）、2（16.7%）例；Luminal B型48例，發生上述部位轉移分別為34（70.8%）、19（39.6%）、15（31.3%）、7（14.6%）、2（4.2%）例；HER-2過表達型14例，發生上述部位轉移分別為3（21.4%）、6（42.9%）、9（64.3）、1（7.1%）、2（14.3%）例；三陰性乳腺癌18例，發生上述部位轉移分別為7（38.9%）、9（50.0%）、4（22.2%）、3（16.7%）、2（11.1%）例；1例無分子分型，發生骨轉移。

2.2 轉移組與非轉移組MRI表現特征比較

對MRI表現特征行單因素分析，結果顯示病變類型（P＜0.001）、是否多發（P＜0.001）、T1WI及T2WI信號均勻度（P=0.005及P=0.008）在轉移組與非轉移組間差異具有統計學意義（表1）。其中病灶最大徑為偏態分布，采用Mann-Whitney U檢驗，方差齊性結果為0.178，轉移組和非轉移組的中位病灶最大徑分別為5.6 cm和2.6 cm（P＜0.001）。

將單因素分析結果納入多因素Logistics 回歸分析，結果顯示病變類型、是否多發、T2WI 信號均勻度和病灶最大徑為獨立預測因子（P＜0.05，圖1，表2）。

表1 轉移組和非轉移組乳腺癌患者MRI表現特征比較

圖1 乳腺癌轉移病變MRI表現特征

表2 乳腺癌患者MRI表現特征Logistics多因素回歸分析

2.3 預測模型建立

利用獨立預測因子建立預測模型：y=0.861+1.178×病變類型a+1.152×病變類型b+1.423×是否多發+1.092×T2WI 信號均勻度+1.069×病灶最大徑（腫塊型病變：病變類型a=1、病變類型b=0；非腫塊型病變：病變類型a=0、病變類型b=1；腫塊非腫塊型病變：病變類型a=0、病變類型b=0；是否多發：非多發=0、多發=1；T2WI 信號均勻度：均勻=0，不均勻=1）。本模型準確率、敏感度、特異度和AUC 分別為82.8%、85.7%、75.0%和0.801，ROC曲線見圖2。

圖2 乳腺癌遠處轉移預測模型ROC曲線

3 討論

由于手術方式進步及系統的新輔助化療，乳腺癌患者遠處轉移及死亡的發生率顯著下降［7］，但仍有20%～30%患者發生遠處轉移［5］，遠處轉移依然是導致乳腺癌患者死亡的主要原因。盡早發現患者存在遠處轉移的風險，有助于預測其生存期并制定治療方案［4］。目前，臨床上常通過免疫組織化學法檢測提示的分子分型預測預后［5］，而提示分子分型的病理切片取材于部分腫瘤組織［8］，因腫瘤的異質性，腫瘤組織的整體情況不能完全被反映。乳腺MRI 通過觀察形態學和血流動力學特征，可全面評估腫瘤組織的整體情況，反映腫瘤異質性。因此，本研究將多個平掃MRI 和DCE-MRI 影像特征參數進行整合，建立基于MRI影像特征的乳腺癌遠處轉移預測模型。

本研究發現，骨、肺臟、肝臟是乳腺癌最常見的遠處轉移部位，與以往研究一致［9］。Savci-Heijink等［10］研究發現，Luminal型骨轉移、三陰性乳腺癌肺臟轉移常見，與本研究一致，該研究中HER-2陽性乳腺癌更易發生腦轉移，與本研究不同，可能與本研究納入病例數較少有關。

本研究中腫塊型病變、病變多發、T2WI信號不均勻、最大徑較大的乳腺癌更易發生遠處轉移。有研究表明，腫塊型病變的Ki-67 指數較非腫塊型病變高［11］，而Ki-67 高表達的乳腺癌往往預后不良［12］，這可能是本研究中腫塊型病變更易發生遠處轉移的原因。病灶最大徑越大越易發生遠處轉移［13］，此外Lynch等［14］研究發現，病變多發的乳腺癌患者預后較差，與本研究結果類似。本研究中T2WI信號更不均勻的乳腺癌更易發生轉移，研究發現行新輔助化療3個療程的乳腺癌患者，與腫瘤大小的變化相比T2WI信號均勻度的變化更能反映腫瘤在病理水平上的變化［15］。

綜上所述，MRI 圖像上表現為腫塊型病變、病變多發、T2WI信號不均勻、最大徑較大的乳腺癌更易發生遠處轉移，利用上述特征建立的模型對預測乳腺癌遠處轉移具有潛在價值。本研究仍存在一定局限性，部分病例隨訪時間不足5年，經影像學檢查及隨訪診斷遠處轉移的病例數較多。將來擬采用影像組學方法提取MRI定量特征，以進一步提高模型精度。