萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)256例次分析

方玲，夏泉，汪燕燕，朱猛，宋帥，孫旭群

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230032

萬(wàn)古霉素作為第一個(gè)問(wèn)世的三環(huán)糖肽類抗生素，廣泛用于革蘭陽(yáng)性菌感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)發(fā)布的指南[1]中指出嚴(yán)重金黃色葡萄球菌感染治療的成敗與萬(wàn)古霉素血藥谷濃度的高低密切相關(guān)。谷濃度<10 μg/mL時(shí)，治療失敗率增加，且易增加誘導(dǎo)耐藥風(fēng)險(xiǎn)[2]；而谷濃度>20 μg/mL時(shí)腎損害發(fā)生率顯著增加[3]，為確保用藥的安全有效，谷濃度應(yīng)控制在10～20 μg/mL范圍內(nèi)。然萬(wàn)古霉素在臨床實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，血藥谷濃度個(gè)體差異大，國(guó)內(nèi)外指南均推薦應(yīng)用中需監(jiān)測(cè)濃度。為全面了解萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)和應(yīng)用情況，現(xiàn)回顧性調(diào)查萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)病人信息和相關(guān)資料，統(tǒng)計(jì)、分析和評(píng)價(jià)其應(yīng)用情況與存在的問(wèn)題，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源通過(guò)藥劑科治療藥物監(jiān)測(cè)工作站和醫(yī)院信息系統(tǒng)，收集安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年7月至2017年6月進(jìn)行萬(wàn)古霉素血藥谷濃度監(jiān)測(cè)的病人資料。統(tǒng)計(jì)分析其血藥谷濃度、感染部位、病原學(xué)檢查、合并用抗菌藥物、腎功能等數(shù)據(jù)資料。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 血樣采集和血藥濃度監(jiān)測(cè)方法本研究納入的病人監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度，血藥濃度監(jiān)測(cè)時(shí)間參考《萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥臨床藥師指引》，根據(jù)萬(wàn)古霉素給藥間隔，不同時(shí)間點(diǎn)采取血樣：q48h給藥頻次，給藥第2劑前30 min采血樣；q24h給藥頻次，給藥第3劑前30 min采血樣；q12h或q8h給藥頻次，給藥第4劑前30 min采血樣。采用西門子Viva-E血藥濃度分析儀和西門子萬(wàn)古霉素檢測(cè)試劑盒，以酶放大免疫測(cè)定法(EMIT)檢測(cè)。質(zhì)控品由伯樂(lè)生物試劑公司提供，檢測(cè)時(shí)維持穩(wěn)定的儀器運(yùn)行環(huán)境并保證質(zhì)控合格。

1.3 評(píng)價(jià)和分組標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)指南共識(shí)[4-5]，萬(wàn)古霉素谷濃度<10 μg/mL時(shí)易增加誘導(dǎo)耐藥風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致治療失敗，而谷濃度>20 μg/mL時(shí)腎損害發(fā)生率顯著增加，為確保用藥的安全有效，以10～20 μg/mL為萬(wàn)古霉素目標(biāo)谷濃度。故將谷濃度范圍分為3級(jí)：<10 μg/mL、10～20 μg/mL、>20 μg/mL。老年和腎功能異常的病人，采用Cockroft-Gault公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。參考2012年萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)[5]，不同eGFR的病人，推薦給藥劑量和時(shí)間間隔見(jiàn)表1。

表1 腎功能減退時(shí)推薦的萬(wàn)古霉素劑量及給藥間隔時(shí)間

注：eGFR為腎小球?yàn)V過(guò)率

2 結(jié)果

2.1 病人基本情況共納入141例病人，其中男性96例，女性45例，監(jiān)測(cè)血藥谷濃度256例次，平均1.82次/例，其中64例病人進(jìn)行了多次監(jiān)測(cè)。病人年齡范圍15～85歲，年齡(49.8±16.44)歲，平均住院日(27.78±13.94) d。141例(其中2例病人住院過(guò)程中轉(zhuǎn)科)病人科室分布較為集中，重癥醫(yī)學(xué)科(87例、60.84%)、泌尿外科(29例、20.28%)、感染科(14例、9.8%)位列前三；其他有心臟外科、骨科、血液內(nèi)科等。我院2016年7月至2017年6月萬(wàn)古霉素總使用737病例，萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)率為19.13%，比例較低，且科室分布過(guò)度集中于重癥醫(yī)學(xué)、泌尿外和感染三個(gè)科室，占90.92%。其他科室監(jiān)測(cè)甚少，甚至是不監(jiān)測(cè)。

2.2 病人感染部位及病原學(xué)檢查情況感染部位以肺部(85例，60.28%)最多見(jiàn)，其次是顱內(nèi)感染(39例，27.66%)和血行感染(11例，7.80%)，此外有13例(9.22%)病人為腎移植圍手術(shù)期預(yù)防性使用萬(wàn)古霉素。多數(shù)病人非單一部位感染，合并多部位感染。

120例病人應(yīng)用萬(wàn)古霉素前行病原學(xué)檢查，另21例病人用藥后送病原學(xué)檢查，標(biāo)本包括痰、血、尿、引流液、腦脊液、胸腹水、導(dǎo)管等。共檢出病原菌101例，檢出率為71.63%，革蘭陰性菌87例(86.14%)，革蘭陽(yáng)性菌36例(35.64%)，其中22例(21.78%)病人為革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌混合感染?；貓?bào)的36例革蘭陽(yáng)性菌中，檢出金黃色葡萄球菌13例，表皮葡萄球菌6例，人葡萄球菌6例，糞腸球菌5例，溶血鏈球菌4例，其他有頭部葡萄球菌、草綠色鏈球菌、屎腸球菌等。其中MRSA7例，在檢出的革蘭陽(yáng)性菌中占19.44%，耐甲氧西林凝固酶陰性的葡萄球菌16例(44.44%)。革蘭陰性菌檢出率由高至低依次為肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和大腸埃希菌。

2.3 抗菌藥物使用情況141例病人中僅4例單用萬(wàn)古霉素抗感染，其余137例均聯(lián)合使用1～4種抗菌藥物，合并使用率居前5位的分別是美羅培南(57例，40.43%)、伏立康唑(55例，39.01%)、亞胺培南西司他丁(48例，34.04%)、頭孢哌酮舒巴坦(34例，24.11%)、哌拉西林他唑巴坦(21例，14.89%)。抗感染治療過(guò)程中，病人起始應(yīng)用美羅培南或亞胺培南西司他丁，后降階梯治療更換為頭孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦。

病人平均療程為(11.03±5.87)d，給藥方案包括1 g q8h、1 g q12h、0.5 g q6h、0.5 g q8h、0.5 g q12h、0.5 g qd等，給藥途徑以靜脈滴注(123例，87.23%)為主，10例(7.09%)微量靜脈泵輸注，7例微量靜脈泵輸注或靜脈推注后維持性靜脈滴注，1例靜脈注射，1例鞘內(nèi)注射。溶媒包括5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液，藥物配制濃度>5 mg/mL共有73例(51.77%)，其中16例為非靜脈滴注(微量靜脈泵、鞘內(nèi)注射、靜脈推注)，余57例(40.43%)為超過(guò)說(shuō)明書和指南推薦配制濃度。

2.4 血藥谷濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果256例次監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，血藥谷濃度最低低于檢測(cè)限，最高達(dá)97.4 μg/mL，平均血藥谷濃度(19.22±11.33)μg/mL，但在推薦的有效濃度范圍內(nèi)僅84例次，達(dá)標(biāo)率為32.81%。首次監(jiān)測(cè)平均谷濃度為(18.40±11.88)μg/mL，141例病人中僅43例谷濃度在10～20 μg/mL范圍內(nèi)，達(dá)標(biāo)率為30.05%。血藥谷濃度總達(dá)標(biāo)率與首次達(dá)標(biāo)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。首次血藥濃度不達(dá)標(biāo)的98例病人中，調(diào)整了給藥方案后，其中，48例病人進(jìn)行了再一次或多次濃度監(jiān)測(cè)(96例次)，但再次監(jiān)測(cè)的血藥谷濃度僅27例(28.12%)在10～20 μg/mL范圍內(nèi)，71.88%的血藥谷濃度仍不達(dá)標(biāo)。萬(wàn)古霉素谷濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果給臨床應(yīng)用提供了部分參考，但達(dá)標(biāo)率增加不理想。萬(wàn)古霉素谷濃度分布見(jiàn)表2。

表2 萬(wàn)古霉素谷濃度分布

2.5 給藥劑量與血藥谷濃度根據(jù)表1，按推薦劑量給予萬(wàn)古霉素102例次(39.84%)，超指南推薦劑量使用達(dá)154例次(60.16%)。進(jìn)一步分析藥物谷濃度與給藥劑量之間的相關(guān)性，將病人的給藥劑量分為推薦劑量、低于推薦劑量、高于推薦劑量三級(jí)別，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表3顯示：給藥劑量低于、高于推薦的病人血藥谷濃度多數(shù)濃度低于(<10 μg/mL，52.70%)或高于(>20 μg/mL，62.50%)有效濃度范圍。但102例次按推薦劑量給藥病人谷濃度在有效治療濃度范圍內(nèi)的僅39例(38.24%)。即使給藥方案適宜，但仍有61.76%的谷濃度不達(dá)標(biāo)，需進(jìn)一步分析病人的生理、病理狀態(tài)相關(guān)因素，尋找血藥濃度不達(dá)標(biāo)的原因。

2.6 用藥前病人腎功能與血藥谷濃度萬(wàn)古霉素主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能異常病人藥物排泄速率改變，影響血藥濃度[6]。根根據(jù)病人用藥前eGFR分組，統(tǒng)計(jì)、分析腎功能與萬(wàn)古霉素血藥谷濃度的相關(guān)性。除1例病人用藥前未檢測(cè)腎功能，不同eGFR病人的藥物谷濃度見(jiàn)表4，eGFR>110 mL·min-1·1.73 m-2的病人，平均谷濃度為(15.35±10.47)μg/mL，但僅29.76%的谷濃度在10～20 μg/mL，多達(dá)38例次的谷濃度低于10 μg/mL(45.24%)。腎功能中、重度損傷病人中，eGFR 20～39 mL·min-1·1.73 m-2組和eGFR<20 mL·min-1·1.73 m-2組平均谷濃度均高于有效濃度范圍上限[(29.00±19.15)μg/mL，(25.35±13.97)μg/mL]，且谷濃度>20 μg/mL比例分別高達(dá)54.16、61.54%。eGFR 75～110 mL·min-1·1.73 m-2組谷濃度達(dá)標(biāo)比例較高(45.20%)，與其他組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腎功能正常或輕度下降病人萬(wàn)古霉素濃度達(dá)標(biāo)率較高，但腎功能亢進(jìn)病人谷濃度偏低，相反，腎功能中、重度不全病人藥物濃度多數(shù)高指南推薦濃度。

表3 給藥劑量不同時(shí)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度分布

表4 腎功能不同情況下萬(wàn)古霉素血藥谷濃度分布

2.7 腎功能變化根據(jù)用藥前后eGFR，考察藥物使用對(duì)腎功能的影響。除5例病人用藥后未復(fù)查腎功能外，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示19例病人在應(yīng)用萬(wàn)古霉素的過(guò)程中eGFR顯著下降。19例病人監(jiān)測(cè)血藥谷濃度34例次，平均谷濃度(24.2±12.01)μg/mL，谷濃度>20 μg/mL有14例(73.68%)病人。19例病人治療結(jié)果好轉(zhuǎn)5例，治愈3例，自動(dòng)出院7例，死亡4例。根據(jù)治療結(jié)果，排出病人基礎(chǔ)疾、原患疾病進(jìn)展等因素，推測(cè)其中5例病人eGFR下降可能為藥物所致。

3 討論

自1958年萬(wàn)古霉素應(yīng)用于臨床，目前仍是治療MRSA的一線藥物，且治療結(jié)果與推薦谷濃度(10～20 μg/mL)密切相關(guān)。由于萬(wàn)古霉素血藥濃度個(gè)體差異大，且受生理、病理、合并用藥等因素影響。因此，強(qiáng)調(diào)臨床應(yīng)用中監(jiān)測(cè)血藥谷濃度。

我院進(jìn)行萬(wàn)古霉素血藥谷濃度監(jiān)測(cè)的141例病人，90%以上病人集中在重癥醫(yī)學(xué)科、泌尿外科和感染科，其他科室監(jiān)測(cè)較少。一方面由于上述三個(gè)科室病人病情危重、藥物應(yīng)用周期長(zhǎng)及特殊病理狀態(tài)，迫切需要血藥濃度結(jié)果提供治療參考。另一方面，我院的醫(yī)務(wù)人員對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)重視不夠，強(qiáng)度不足，如腎臟內(nèi)科多數(shù)病人有腎功能損害或透析治療，萬(wàn)古霉素血藥濃度波動(dòng)大，僅1例病人行濃度監(jiān)測(cè)，且谷濃度高達(dá)61.2 μg/mL。因此，臨床藥師需加強(qiáng)宣教，提高臨床醫(yī)生的意識(shí)。

141例病人首次萬(wàn)古霉素谷濃度達(dá)到治療范圍10～20 μg/mL內(nèi)僅43例(30.50%)，達(dá)標(biāo)率較低，國(guó)內(nèi)其他醫(yī)院監(jiān)測(cè)結(jié)果也不理想[7]。然而參考監(jiān)測(cè)結(jié)果，臨床調(diào)整給藥方案，再次監(jiān)測(cè)血藥濃度結(jié)果仍不理想，總達(dá)標(biāo)率(32.81%)與首次監(jiān)測(cè)濃度達(dá)標(biāo)率無(wú)顯著差異。提示我院血藥濃度監(jiān)測(cè)工作未能充分發(fā)揮作用，臨床醫(yī)生未能合理調(diào)查給藥方案。臨床藥師需要與臨床醫(yī)生加強(qiáng)溝通，充分發(fā)揮在藥動(dòng)學(xué)的專業(yè)優(yōu)勢(shì)，如建立萬(wàn)古霉素群體藥動(dòng)學(xué)(PPK)模型，將病人的個(gè)體參數(shù)輸入模型，通過(guò)計(jì)算病人的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，預(yù)測(cè)給藥方案的血藥濃度，從而確定、優(yōu)化病人的個(gè)體給藥方案。較傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)性的給藥方案，以模型為基礎(chǔ)的個(gè)體化給藥，達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度目標(biāo)值的比例更高[8]。我院的臨床藥師應(yīng)結(jié)合病人病情，協(xié)助臨床醫(yī)師優(yōu)化個(gè)體化給藥方案，提高用藥安全性和有效性。

與國(guó)內(nèi)其他醫(yī)院類似[9]，本項(xiàng)調(diào)查中我們也發(fā)現(xiàn)腎功能正?；蜉p度下降病人萬(wàn)古霉素濃度達(dá)標(biāo)率較高，但隨腎功能下降而出現(xiàn)血藥谷濃度水平升高的趨勢(shì)；而腎功能中、重度不全病人藥物谷濃度多數(shù)高指南推薦濃度，與腎功能正常或輕度下降組存在明顯差異。腎功能受損病人未能按指南或說(shuō)明書推薦，減少藥物劑量，是導(dǎo)致血藥濃度偏高的常見(jiàn)原因；此外，腎功能不全的病人長(zhǎng)期處于營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)，體重指數(shù)偏低，如被忽略，標(biāo)準(zhǔn)體重計(jì)算出的往往是超劑量。

本項(xiàng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)eGFR>110 mL·min-1·1.73 m-2的病人，谷濃度<10 μg/mL構(gòu)成比最高(45.24%)。梁培和郭曉芳[10]對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室使用并監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血清谷濃度的分析發(fā)現(xiàn)，肌酐清除率大于120 mL·min-1·1.73 m-2的病人，僅21.88%達(dá)到目標(biāo)濃度，其中10 μg/mL以下占40.62%。我院參與萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)多數(shù)為重癥病人，有研究表明，重癥病人可能表現(xiàn)出腎功能亢進(jìn)，使腎臟對(duì)藥物的清除增加，從而導(dǎo)致藥物半衰期降低[11]。部分病人即使按照肌酐清除率設(shè)計(jì)給藥方案，仍可能出現(xiàn)血藥濃度不達(dá)標(biāo)或過(guò)高，考慮單單通過(guò)腎功能或者體重?cái)M定給藥劑量并不能保證萬(wàn)古霉素血藥濃度的達(dá)標(biāo)率，可能還存在其他影響萬(wàn)古霉素血藥濃度的因素。申慶榮等[12]對(duì)150例萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的病人進(jìn)行回顧性，多因素分析結(jié)果血肌酐、年齡、用法用量是否合理和肝功能不全為影響萬(wàn)古霉素血藥濃度的危險(xiǎn)因素，肝功能不全的病人血藥濃度值傾向于更高。萬(wàn)古霉素的清除約90%經(jīng)腎臟排泄[13]，日本一項(xiàng)研究顯示，尿液的pH值越高，可增加萬(wàn)古霉素的排泄，從而導(dǎo)致萬(wàn)古霉素血液濃度降低。另外，本調(diào)查納入的病人60.84%分布于重癥醫(yī)學(xué)科，重癥感染病例占多數(shù)，而該類病人特殊的病理狀態(tài)如血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管通透性增加，引起體液分布改變包括萬(wàn)古霉素在內(nèi)的水溶性藥物表觀分布容積增加[14]；感染、燒傷、胰腺炎等引起的SIRS，手術(shù)、血管活性藥物的應(yīng)用等，可引起心排出量的增加和血管擴(kuò)張，腎血流量增加，從而導(dǎo)致腎功能亢進(jìn)，增加水溶性藥物包括萬(wàn)古霉素排泄，從而導(dǎo)致血液藥物濃度降低和抗感染治療效果不佳[15-16]。這類病人更需密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，以便及時(shí)調(diào)整給藥方案。

綜上所述，通過(guò)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院進(jìn)行萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的病人主要分布于重癥醫(yī)學(xué)科、感染科和泌尿外科，其他科室醫(yī)務(wù)人員血藥濃度監(jiān)測(cè)意識(shí)較薄弱。血藥濃度達(dá)標(biāo)率較低，雖總血藥谷濃度監(jiān)測(cè)達(dá)標(biāo)率(32.81%)略高于首次(30.05%)，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血藥濃度監(jiān)測(cè)未能充分發(fā)揮其作用。除已經(jīng)被證實(shí)的給藥方案和腎臟功能是萬(wàn)古霉素血藥濃度的重要影響因素，病人病理狀態(tài)也起重要作用，如肝功能、尿液的pH值等等，有待進(jìn)一步研究。萬(wàn)古霉素作為治療MRSA感染的一線藥物，其有效和安全性與藥物谷濃度密切相關(guān)。因此，在臨床應(yīng)用中加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，臨床藥師應(yīng)增進(jìn)醫(yī)師的密切配合，在血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果的基礎(chǔ)上，綜合病人的臨床癥狀、生理病理特點(diǎn)及合并用藥等因素，選擇適宜的給藥劑量和用藥時(shí)間間隔，制定個(gè)體化給藥方案，獲得理想的藥物濃度和治療療效，規(guī)避不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。