1例坎地沙坦致不良反應慢病患者實施藥物治療管理的實踐Δ

柳麗麗，馮毅，劉文生，王毅軍，任超逸，駱昱煜（.天津市第三中心醫院/天津市肝膽疾病研究所/天津市人工細胞重點實驗室/衛生部人工細胞工程技術研究中心，天津 30070；2.天津市第五中心醫院/北京大學濱海醫院，天津 300450）

目前我國人口老齡化及慢病患者群體年輕化趨勢嚴峻，慢病患者增多導致的多病共存、多藥聯用的問題已成為社會關注熱點[1]。當患者服藥后出現藥品不良反應（ADR）時，分析ADR與所服藥物的關聯性對于患者合理用藥顯得尤為重要。現今用于評估藥物與ADR關聯性的方法有很多，其中Naranjo評估量表由事先設置既定分值的與ADR相關的10個指標構成，用于評價和確定藥物與ADR之間的關聯性及緊密程度，應用廣泛，并被國際廣泛認可[2]。但有文獻對于Naranjo評估量表用于評價藥物肝毒性因果關系提出質疑，認為Roussel Uclaf因果關系評價法（簡稱RUCAM法）對評價藥物肝毒性因果關系有更高的可靠性和可重復性[3]。RUCAM法是目前國際評價藥物肝毒性因果關系的公認方法，從服藥至發病時間、病程、危險因子、伴隨用藥、其他肝損傷原因、藥物既往肝損傷報告及再用藥反應7個方面評價藥物肝毒性因果關系，是目前診斷藥物性肝損傷的權威工具。我國聯合利用上述2種量表實施藥物治療管理（MTM）的案例較少。

本文介紹了天津市第三中心醫院收治的1例服用坎地沙坦后出現白細胞（WBC）及血小板（PLT）減少、肝臟生化學檢查異常等ADR的慢病（高血壓合并冠心病）患者，MTM藥師應用Naranjo評估量表法聯合RUCAM法對藥物與ADR的關聯性進行分析，同時對患者進行用藥重整及指導，以期解決患者用藥問題，提高用藥安全性。

1 病例資料

患者，女，73歲，既往高血壓、冠心病病史20年，無吸煙飲酒史，血壓最高205/90 mmHg，2010年5月3日－2017年4月13日不規律自服降壓避風片（每次4片，bid）和牛黃降壓片（3片/d），但血壓控制不佳。該患者于2017年4月14日在外院住院治療，入院診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓3級、高脂血癥、左腎上腺結節、右側卵巢囊腫、膽結石，醫師開具用藥方案為坎地沙坦西酯片（4 mg/d），患者服藥后血壓控制在100/60 mmHg左右，于2017年4月17日出院，出院時醫師調整用藥方案為坎地沙坦西酯片（2 mg/d）。患者出院后繼續按上述用藥方案治療至2017年11月14日，2017年11月15日回該院復查血常規、肝功能正常，血壓150/80 mmHg，醫師根據患者檢查結果再次調整坎地沙坦用藥劑量，改為4 mg/d，調整方案6個月后患者尿液顏色發黃，于2018年5月14日于社區醫院復查血常規，發現WBC、PLT減少，肝功能檢查提示丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）升高，社區醫院建議患者轉診天津市第三中心醫院治療。2018年5月15日，患者來天津市第三中心醫院就診，查肝臟超聲、腹部CT未見明顯異常，血常規提示紅細胞4.44×1012L－1、血紅蛋白131 g/L、C反應蛋白＜8 μg/mL、降鈣素原＜0.5 ng/mL，肝病自身抗體及病毒陰性，均正常，醫師排除可能引起此異常的其他疾病，懷疑是藥源性異常，轉診患者至用藥咨詢門診。用藥咨詢門診MTM藥師詳細詢問患者病史、用藥情況及相關檢驗、檢查資料，并進行整理，采用Naranjo評估量表法和RUCAM法對藥物與ADR關聯性進行評價，并進行用藥重整。該患者近期既往用藥史見表1（包含患者所有規律服用的藥物，如處方藥、非處方藥、中草藥和其他的膳食補充劑），來我院就診時的異常檢驗結果及復查結果見表2。

表1 既往用藥史Tab 1 Previous medication record

表2 患者的異常檢驗結果及復查結果Tab 2 Abnormal test results of patients and their recheck results

2 用藥咨詢門診對患者實施MTM

2.1 坎地沙坦西酯片與患者檢驗結果異常的關聯性評價

2.1.1 患者自述情況 患者自述曾在2013年因“肺炎”于外院輸注左氧氟沙星注射液引起藥物性肝損傷，ALT、AST均高于120 U/L。根據藥物性肝損傷流行病學資料[4]顯示，藥物性肝損傷危險因素包括宿主遺傳學及非遺傳學因素，藥師懷疑該患者可能存在藥物性肝損傷宿主遺傳學易感性。

2.1.2 Naranjo評估量表 該患者2018年5月14日檢驗結果異常時所服藥物包含：坎地沙坦西酯片、單硝酸異山梨酯片。散結丸于2018年4月28日停藥，根據RUCAM評估量表提示肝毒性發生在停藥后超過15 d即不具有相關性，由此排除散結丸的影響。按Naranjo評估量表對該患者進行評分。

根據Naranjo評估量表指標1：該ADR先前是否有結論性報告?藥師查閱坎地沙坦西酯片說明書發現，有0.1%～5%的患者服用坎地沙坦西酯片后有可能出現WBC、PLT減少；另有研究[5]提示，服用坎地沙坦期間需要隨訪監測血常規，如果WBC過低則應停藥，停藥后WBC可逐漸恢復正常。同時，有多篇研究[6-9]報道，坎地沙坦可引起患者肝臟生化學檢查異常及藥物性肝損傷。而單硝酸異山梨酯片說明書及文獻均沒有查到此種報道。因此，藥師初步懷疑坎地沙坦與該ADR存在關聯可能性。

就Naranjo評估量表指標2：該ADR是否是在使用可疑藥物后發生的?患者既往用藥史顯示，先按2 mg/d劑量服用坎地沙坦西酯片半年后，調整劑量為4 mg/d再服用了半年，隨后出現尿液顏色發黃，血常規WBC、PLT降低，肝功能ALT、AST、總膽紅素（TBIL）、結合膽紅素（DBIL）升高，時間上坎地沙坦與該ADR存在合理的先后順序關系。

就Naranjo評估量表指標3：該ADR是否在停藥或應用拮抗劑后得到緩解?目前未知，可在患者停用坎地沙坦西酯片后再次評價。

就Naranjo評估量表指標4：該ADR是否在再次使用可疑藥物后重復出現?患者無再次使用坎地沙坦西酯片，因此使用可疑藥物后該ADR是否會重復出現目前未知。

就Naranjo評估量表指標5：是否存在其他原因能單獨引起該ADR?患者其他檢驗、檢查結果均正常，排除了其他疾病的可能性。

就Naranjo評估量表指標6：該ADR是否在應用安慰劑后重復出現?患者未使用安慰劑，因此目前未知。

就Naranjo評估量表指標7：藥物在血液或其他體液中是否達到毒性濃度?因客觀條件未進行坎地沙坦的血藥濃度檢測，無法得知相關情況。

就Naranjo評估量表指標8：該ADR是否隨劑量增加而加重，或隨劑量減少而緩解?患者增加坎地沙坦西酯片用藥劑量半年后出現該ADR，提示該ADR有可能與坎地沙坦劑量增加及用藥時間較長有關，與文獻[10] 相符：坎地沙坦增加劑量延長療程可能增加ADR發生率，同時隨劑量增加而加重。

就Naranjo評估量表指標9：患者是否曾暴露于同種或同類藥物并出現過類似反應?患者曾經未使用過坎地沙坦或同類藥物，所以也未出現過類似反應。

就Naranjo評估量表指標10：是否存在任何客觀證據證實該反應?患者尿液顏色發黃，WBC、PLT、ALT、AST、TBIL、DBIL檢驗結果均異常，這都是證實此ADR的客觀證據。

根據上述結果，該患者Naranjo評估量表總分值為7分，根據評分標準：總分值≥9分，該藥物與ADR關聯性為肯定，即具有客觀證據及定量檢測數據證實；總分值5～8分，為很可能有關，即具有客觀證據或定量檢測結果支持；總分值1～4分，為可能有關，即說明既不能被充分證實，又不能被完全否定；總分值≤0，為可疑，即說明偶然的或基本無關聯，提示坎地沙坦與該ADR關聯性為“很可能有關”。Naranjo評估量表得分情況見表3。

表3 Naranjo評估量表得分情況Tab 3 Naranjo’s assessment scale

2.1.3 RUCAM法 鑒于文獻對Naranjo評估量表用于評價肝毒性因果關系的質疑，藥師再按照RUCAM法對該患者的肝臟生化學檢查異常進行評估。RUCAM法包含肝細胞損傷型和膽汁淤積型肝損傷2種類型的評價分析，首先需要計算R值確定患者的肝損傷類型。患者于用藥咨詢門診就診時ALT 70 U/L[ALT的正常值上限（ULN）為40 U/L] 、堿性磷酸酶（ALP）122 U/L（ALP的ULN為135 U/L），根據R值＝（ALT實測值/ALT的ULN）/（ALP實測值/ALP的ULN）計算該患者R值為1.2，判斷該患者肝損傷類型為膽汁淤積型肝損傷（R值≤2）。然后根據RUCAM法中膽汁淤積型肝損傷指標對該患者進行分析。

就RUCAM法中指標1：服藥至發病時間。患者初次服用坎地沙坦西酯片至出現該ADR的時間間隔1年多，＞90天，提示坎地沙坦與該ADR因果關系很可疑。

就RUCAM法中指標2：病程。病程評價與患者停藥后TBIL峰值與其ULN之間的差值變化有關，目前未知患者停藥后TBIL峰值與其ULN之間的差值變化，可在患者停藥后再次評價。

就RUCAM法中指標3：危險因子。患者年齡＞55歲，提示具有引起肝損傷的危險因子。

就RUCAM法中指標4：伴隨用藥。患者同時存在伴隨用藥單硝酸異山梨酯，其使用時間與發病時間相符合。

就RUCAM法中指標5：其他肝損傷原因。患者其他檢驗、檢查結果均正常，可排除由于其他原因引起的肝損傷。

就RUCAM法中指標6：藥物既往肝損傷的報告。坎地沙坦西酯片說明書中有肝毒性報告。

就RUCAM法中指標7：再用藥反應。患者無再次使用坎地沙坦西酯片，因此此項無法判斷。

根據上述結果，該患者RUCAM法總分為5分，根據評分標準：慢代謝型藥除外，總分＞8，非常可能；總分6～8，很可能；總分3～5，可能；總分1～2，不像；總分≤0，無關，提示坎地沙坦與肝毒性關聯性為“可能”，此評估結果與Naranjo評估量表法結果存在一致性。該患者RUCAM法得分情況見圖1（www.hepatox.org/rucam）。

2.1.4 小結 藥師將坎地沙坦與該ADR之間的關聯性分析結果告知醫師，并建議停用坎地沙坦西酯片，醫師采納建議。2018年6月8日，患者停藥22天后尿液顏色發黃的癥狀好轉，復查檢驗結果顯示，WBC、PLT仍減少，ALT、AST、TBIL、DBIL仍輕度升高，但較之前均有所改善；2018年6月22日，停藥38天后患者尿液顏色、血常規及肝功能生化指標均恢復正常，說明該ADR在患者使用坎地沙坦后發生，停藥后緩解消失，藥師再次采用Naranjo評估量表法和RUCAM法對患者進行評分。其中根據Naranjo評估量表指標3，由于ADR在患者停藥后得到緩解，所以評分+1，Naranjo評估量表總分值改為8分，提示坎地沙坦與該ADR的關聯性為“很可能有關”；根據RUCAM法指標2，患者停藥后TBIL峰值與其ULN之間的差值180天內下降52.6%，所以評分+2分，RUCAM法總分改為7分，提示坎地沙坦與該ADR的關聯性為“很可能”。Naranjo評估量表法評估結果與RUCAM法評估結果一致。

2.2 用藥重整

根據美國衛生及公共服務部、國立衛生研究院、國家癌癥研究所的常見不良反應事件評價標準4.0版[11]，該患者藥物不良事件僅為1級，及時停藥，改變降壓方案，無需對癥治療。因此，藥師與醫師溝通后停用坎地沙坦。

患者有冠心病、高血壓、高脂血癥病史，2018年5月15日在我院查總膽固醇（TC）6.47 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）4.07 mmol/L，血壓130/80 mmHg。由于冠心病患者需要一級、二級預防用藥[12]，如無用藥禁忌，均應長期口服阿司匹林以降低心腦血管疾病發生風險，不能耐受阿司匹林的患者改用氯吡格雷替代治療，患者自述服用阿司匹林兩段時間均因牙齦出血停藥，根據Naranjo評估量表對阿司匹林與該ADR關聯性進行分析，總分值為9分，提示阿司匹林與該ADR關聯性為“肯定”。因此，藥師建議患者口服氯吡格雷75 mg/d。如無禁忌證，β受體阻滯藥應作為穩定型心絞痛的初始治療藥物，考慮到ADR及患者依從性，老年患者更宜選用選擇性β1受體阻滯藥緩釋制劑。因此，藥師建議患者早晨用至少半杯液體送服琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg/d。鈣通道阻滯藥（CCB）與β1受體阻滯藥聯用可協同抗心絞痛及抗動脈粥樣硬化，且降壓作用不受高鹽飲食影響，尤其適合習慣高鹽飲食患者，更符合我國老年高血壓患者的病理生理特點，且長效CCB可提高老年患者的用藥依從性，因此，藥師推薦患者使用苯磺酸氨氯地平5 mg/d治療，血壓控制目標為＜130/80 mmHg。他汀類藥物有降脂、延緩斑塊進展、穩定斑塊等作用，高脂血癥和冠心病患者均應接受他汀類藥物的治療，LDL-C目標值＜1.8 mmol/L。該患者曾服用阿托伐他汀治療，自述因效果不佳停藥，藥師對患者進行用藥教育，建議患者繼續服用，劑量改為20 mg/d，用藥4周后復查，根據復查結果再調整用藥。

通過藥師與患者充分溝通，上述用藥方案得到患者的認可，藥師與患者的主治醫師反饋后，上述用藥建議被采納，但鑒于其他藥物對血常規及肝功能指標的影響，建議患者根據檢驗結果逐步加藥。2018年6月8日，患者復查結果顯示血常規和肝功能指標均好轉，醫師調整用藥方案，加服苯磺酸氨氯地平片5 mg/d；2018年6月22日，患者再次復查，結果顯示血常規和肝功能指標均已恢復正常，醫師調整用藥方案，加服其他幾種藥物，具體用藥記錄見表4。

2.3 健康教育

鑒于患者的疾病及用藥情況，藥師與患者充分溝通，飲食建議：低鹽低脂清淡飲食，運動建議：行走或者慢跑，1周3～7天，最佳運動時間為每天30～60分鐘，控制體質量、血脂、血壓，每年接種流感疫苗。

2.4 跟蹤隨訪

患者按藥物重整的用藥方案治療1個月和6個月后，檢驗指標結果均正常，血壓控制在120/80 mmHg左右，心率60次/分，情況良好，無其他不適。

圖1RUCAM法得分表Fig 1 Table of RUCAM score

表4 用藥重整后的用藥記錄Tab 4 Medication record after medication reconciliation

3 結語

坎地沙坦致血管神經性水腫等ADR較為常見[13-17]，致WBC及PLT減少、肝臟生化學檢查異常的案例較少，但仍需重視。Naranjo評估量表法和RUCAM法在評價藥物與ADR及肝毒性關聯性上簡單可行，Naranjo評估量表法用于評價藥物與不含肝臟生化學檢查異常的ADR關聯性上被廣泛認可，RUCAM法在評價藥物與肝毒性關聯性上具有權威性，在此案例中，二者在評價藥物與肝毒性關聯性上具有一致性，但仍需要大量實例及數據確定二者的一致性。為確保分析結果的準確性，在評價含肝臟生化學檢查異常的ADR關聯性時建議聯合Naranjo評估量表法和RUCAM法進行分析，但在患者就診時往往缺乏停藥后的項目評價，可能會影響評價結果的準確性，可在停藥一段時間后再次評價以提高準確性。

綜上所述，Naranjo評估量表法聯合RUCAM法用于MTM可及時確定藥物與含肝臟生化學檢查異常的ADR的關聯性，幫助患者調整用藥，提高用藥安全性。

（收稿日期：2019-02-02 修回日期：2019-04-03）