黃芪補(bǔ)肝湯聯(lián)合恩替卡韋治療肝氣虛型慢性乙型肝炎臨床觀察

張東東 蔣明芹

我國是HBV高流行區(qū)，慢性HBV感染控制不佳可進(jìn)展為肝硬化及原發(fā)性肝癌(HCC)，是嚴(yán)重危害人民健康的頑疾，臨床統(tǒng)計(jì)表明在全球范圍內(nèi)，每年因HBV所致死亡的人數(shù)約為50萬[1]。西醫(yī)對(duì)此病的治療以抗病毒為主，但是，抗病毒藥物只是抑制了病毒的復(fù)制，對(duì)改善患者的臨床癥狀、肝纖維化還存有一定的缺陷，部分患者整體療效仍欠佳，中藥在保肝、抗纖維化方面有公認(rèn)的療效，為探求高效的治療方法，筆者于2018年1月—10月采用采用黃芪補(bǔ)肝湯聯(lián)合恩替卡韋治療肝氣虛型慢乙肝患者94例，取得滿意效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月—10月在我科門診或住院治療期間確診為肝氣虛型慢性乙型肝炎的患者94例。將94例患者按1∶1 隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組47例，男24例，女23例;年齡(48.46±5.35)歲。對(duì)照組47例，男22例，女25例；年齡(48.62±5.57)歲；2組患者年齡、性別、病程、病情等一般資料比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 肝氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》[2]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。主癥：脅肋滿悶，腹脹納差；周身乏力，四肢倦怠，精神不振。次癥：喜悲恐，夢(mèng)多易醒，情志不暢，善太息，視力減退，頭暈?zāi)垦＃嗟滋Ρ“祝}細(xì)弱或弦細(xì)弱。凡主癥必備，兼有次癥2項(xiàng)或2項(xiàng)以上，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.2.2 慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)會(huì)分會(huì)制定的《中國慢性乙型肝炎防治指南》[4]，HBsAg 陽性超過 6 個(gè)月，或有乙型肝炎、HBsAg 陽性史，現(xiàn) HBsAg 和(或)HBV-DNA 仍為陽性者，且肝功異常者。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)1)年齡≥18周歲，男女均可；2)慢性乙型肝炎診斷明確，中醫(yī)辨證為肝氣虛證者；3)所選患者均屬于輕、中度慢性乙型肝炎且為活動(dòng)期；4)患者簽署知情同意書并能遵從醫(yī)囑接受相應(yīng)治療24周。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)未按規(guī)定治療的患者；2)無法判斷療效或資料不完整等影響療效判斷者；3)妊娠期及哺乳期婦女；4)合并有其他肝臟疾病及心、肺、腎或其他臟器嚴(yán)重疾病者；5)過敏體質(zhì)，或?qū)Χ喾N藥物過敏者；6)依從性差者。

1.4 治療方法對(duì)照組給予恩替卡韋分散片(潤眾，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20100019)0.5 mg，口服，每天1次治療；治療組在給予恩替卡韋分散片基礎(chǔ)上，加用黃芪補(bǔ)肝湯治療(黃芪60 g，人參30 g，山萸肉30 g，川芎15 g，細(xì)辛15 g，大棗12枚，柴胡10 g)，水煎服，日1劑，分早晚2次分服。所有患者療程均為24周。

1.5 療效觀察

1.5.1 觀察指標(biāo)1)檢測(cè)2組患者治療前后肝功能及乙肝病毒量復(fù)制水平的變化；2)中醫(yī)證候積分及療效評(píng)定：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。中醫(yī)證候分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)，其中無癥狀者記0分，輕、中、重級(jí)分別記 1、2、3 分；舌苔、脈象異常記3分，正常則記0分。見表1。計(jì)算按尼莫地平法：療效指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。臨床痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：癥狀、體征均無明顯改善或加重，證候積分減少<30%。

表1 中醫(yī)證候分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)

1.5.2 療效標(biāo)準(zhǔn)顯效：治療后中醫(yī)證候積分減少≥70%；肝功能復(fù)常，HBV-DNA病毒陰轉(zhuǎn)；有效：治療后中醫(yī)證候積分減少≥30%；肝功能及HBV-DNA病毒檢測(cè)正常或者下降幅度>50%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較治療組總有效率93.6%，對(duì)照組總有效率74.5%，2組療效比較有顯著差異，P<0.05，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

表2 2組患者總療效比較 (例，%)

注：與對(duì)照組比較，1)P<0.05

2.2 2組患者癥狀、體征變化比較2組患者治療后諸癥均有改善，治療組與對(duì)照組相比，P<0.05，具有明顯差異。見表3。

2.3 2組患者肝功能變化比較2組患者治療后肝功能指標(biāo)(ALT、AST、TBiL)均有改善，治療組與對(duì)照組相比，P<0.01，具有顯著性差異。見表4。

2.4 2組患者HBV-DNA病毒陰轉(zhuǎn)變化治療組24周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率100%，對(duì)照組陰轉(zhuǎn)率97.87%。治療組與對(duì)照組相比，P>0.05，無顯著性差異。見表5。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況2組患者在治療過程中均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

2.6 療效通過以上臨床觀察可以證實(shí)黃芪補(bǔ)肝湯聯(lián)合恩替卡韋能有效改善肝氣虛型慢性乙型肝炎患者的生活質(zhì)量；降低ALT、AST、TBiL的濃度，對(duì)肝氣虛型慢性乙型肝炎患者的肝功能有較好的保護(hù)作用；未發(fā)現(xiàn)明顯的毒、副作用。

表3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 (例，

注：與治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組比較，2)P<0.05

表4 2組患者治療前后肝功能水平的比較 (例，

注：與治療前比較,1)P<0.05；與對(duì)照組比較,2)P<0.05

表5 2組患者HBV-DNA病毒陰轉(zhuǎn)變化 (例，%)

注：與對(duì)照組比較,1)P>0.05

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎多歸為中醫(yī)學(xué)“肝著、脅痛、黃疸”等范疇，臨床上大多數(shù)醫(yī)者都受到朱丹溪提出的“陽常有余，陰常不足”觀點(diǎn)的影響，將其病機(jī)歸結(jié)為“肝常有余”“肝無補(bǔ)法”等，或認(rèn)為肝臟即使有虛證，也認(rèn)為是只有肝血虛。但殊不知，人體任一臟腑，都包含陰陽氣血不足的情況，包括肝臟。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中早已有肝氣虛的論述，如《素問·上古天真論》曰：“七八，肝氣衰，筋不能動(dòng)。”又如《靈樞·本神》曰：“肝藏血，血舍魂，肝氣虛則恐，實(shí)則怒。”[7]張錫純?cè)谄溽t(yī)案中明確記載肝氣虛證，并應(yīng)用于臨床。劉渡舟先生在《肝病證治概要》中提出“任何一臟，都有陰陽氣血不足的病證，肝臟也不能例外。”[8]馬鈺山老中醫(yī)在治療慢性肝病患者亦重視補(bǔ)肝氣，并運(yùn)用此法治愈多例慢乙肝患者[9]。可見肝氣虛證自古即有，散見于歷代中醫(yī)典籍中，肝氣虛證亦是中醫(yī)理論體系中的一部分，不可忽視。肝體陰而用陽，體為陰，為物質(zhì)基礎(chǔ)，用為陽，是機(jī)能體現(xiàn)，肝臟的生理機(jī)能體現(xiàn)是通過氣化功能實(shí)現(xiàn)的。肝臟以血為本，以氣為用。氣血同屬人體基本物質(zhì)，氣屬陽，主動(dòng)；血屬陰，主靜。陰陽互根互用，氣血亦互相依賴。因此，肝臟亦存在有肝氣、肝陽虛[10]。

黃芪補(bǔ)肝湯為我院肝病中心趙學(xué)印教授所創(chuàng)，方中黃芪性溫而升，入五臟，大補(bǔ)肝氣為君，張錫純提出“補(bǔ)肝氣非黃芪不能”，謂黃芪能補(bǔ)肝氣，常用于肝氣虛的患者，提出“黃芪性溫，味微甘，能補(bǔ)氣，兼能升氣，善治胸中大氣下陷。”張氏認(rèn)為“凡遇肝氣虛弱不能條達(dá)，用一切補(bǔ)肝之藥皆不效，重用黃芪為主，而少佐以理氣之品，服之覆杯即見效驗(yàn)，彼謂肝虛無補(bǔ)法者，原非見道之言也。”[11]人參補(bǔ)元?dú)庖灾S芪補(bǔ)肝氣，山萸肉為補(bǔ)肝體要藥，以助君補(bǔ)肝氣；黃芪溫升，山萸肉酸收，一升一降，相反相成；大棗味甘補(bǔ)脾，培土榮木，使土氣旺而木氣充，與人參、山萸肉同為臣藥。川芎為血中氣藥，行血?dú)庖灾S芪補(bǔ)氣，通血絡(luò)以防氣血之壅滯，細(xì)辛辛溫，溫能助黃芪補(bǔ)肝氣，辛散能防黃芪之呆滯，為古人補(bǔ)肝常用藥，與川芎共為佐藥，柴胡一則助黃芪以升肝氣，一則引諸藥入肝經(jīng)，為使藥。諸藥合用，補(bǔ)益肝氣，治療肝氣虛證[12，13]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性乙型肝炎是乙肝病毒引起的，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。大量研究表明，乙肝病毒不會(huì)直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制，固有免疫在乙肝病毒感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答，慢性乙肝病毒感染者的非特異性免疫應(yīng)答受到損傷，乙肝病毒特異性免疫應(yīng)答在其清除中起主要作用，主要組織相容性復(fù)合物(MHC)Ⅰ類分子限制性的CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非細(xì)胞裂解機(jī)制抑制肝細(xì)胞內(nèi)HBV基因的表達(dá)和復(fù)制[4]。慢性感染中乙肝病毒誘導(dǎo)的抑制性T細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、髓系來源的抑制細(xì)胞(MDSC)和抑制因子，如PD-1、CTLA-4、IL-10、TGF-β、吲哚胺2,3-加雙氧酶(IDO)等，使HBV特異性T細(xì)胞易凋亡，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低，T細(xì)胞功能耗竭，最終導(dǎo)致HBV持續(xù)復(fù)制[6]。

目前，慢性乙型肝炎的主要治療方法是使用核苷(酸)類藥物和干擾素進(jìn)行抗病毒治療，國內(nèi)外指南均明確提出抗病毒是治療的關(guān)鍵，并一致推薦恩替卡韋、富馬酸替諾福韋及聚乙二醇干擾素為一線抗病毒藥物。臨床研究結(jié)果顯示長期服用恩替卡韋治療不僅療效優(yōu)于服用拉米夫定、阿德福韋酯或替比夫定的患者，而且非常安全，與其他藥物相比，沒有增加肝臟或其他部位腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5]。聚乙二醇干擾素因注射儲(chǔ)存不變，不良作用較大，部分患者難以接受，富馬酸替諾福韋二吡呋酯對(duì)腎臟、離子有一定的影響，因此本次研究選用恩替卡韋分散片作為抗病毒的藥物，療效滿意。

總之，應(yīng)用黃芪補(bǔ)肝湯聯(lián)合恩替卡韋治療肝氣虛型慢性乙型肝炎總療效、中醫(yī)證候效療、證候積分、肝功能水平均優(yōu)于對(duì)照組，治療過程中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，能更為有效的控制乙肝，減輕患者臨床癥狀，減輕患者痛苦。值得臨床推廣應(yīng)用，我們將進(jìn)一步繼續(xù)探討其作用機(jī)理。