右美托咪定聯合七氟醚吸入對單肺通氣患者肺損傷的影響*

羅晶晶,梁 笑,皮龍輝,黃 云,謝博勇,楊馮睿

(1.湖南省澧縣人民醫院麻醉科 415500；2.南華大學附屬第一醫院麻醉科，湖南衡陽 421000)

單肺通氣已廣泛用于胸科手術，作為一種非生理性通氣模式可導致肺通氣血流比失衡和順應性下降等病理生理改變，甚至誘發急性肺損傷[1]。研究表明，右美托咪定可降低患者術中氣道壓、炎性反應，在實施單肺通氣時具有改善肺損傷的作用[2]。七氟醚是臨床常用吸入麻醉藥，可減輕單肺通氣時肺部及全身炎性反應，具有氣道保護作用[3]。但右美托咪定聯合七氟醚吸入在單肺通氣術中的肺保護效果是否更佳尚未見報道。本研究擬探討右美托咪定聯合七氟烷吸入對胸腔鏡下肺葉切除術患者術中單肺通氣時肺損傷的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017 年6月至2018年4 月南華大學附屬第一醫院收治的擇期行胸腔鏡下肺葉切除術患者80例，性別不限，切除的肺葉均為1個，年齡18～65歲，體質量指數(BMI) 18～30 kg/m2，美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ、Ⅱ級，心功能Ⅰ、Ⅱ級，肝腎功能基本正常，戒煙時間大于或等于2周,第1秒用力呼氣量與用力肺活量比大于70%，無肺部感染及肺動脈高壓，術前未進行放療、化療，無高血壓、糖尿病。采用隨機數字表法分為4組(n=20)：右美托咪定組(D組)、七氟烷組(S組)、右美托咪定聯合七氟烷吸入組(DS組)和生理鹽水對照組(C組)。本研究獲得南華大學附屬第一醫院倫理委員會批準，并與患者及家屬簽署知情同意書。

1.2方法 患者術前常規禁食、禁飲，入室后常規監測心電圖、無創血壓和血氧飽和度(SPO2)，開放靜脈通路。麻醉誘導：依次給予0.03 mg/kg咪達唑侖、0.4 μg/kg舒芬太尼、1.5～2.5 mg/kg異丙酚、0.6 mg/kg羅庫溴銨，根據手術部位插入左或右側合適型號雙腔支氣管導管，經纖維支氣管鏡確定導管位置，接麻醉機行機械通氣(通氣參數：雙肺通氣時潮氣量8～10 mL/kg，頻率每分鐘10～12次,吸呼比1∶2，吸入氧濃度60%～80%；單肺通氣時潮氣量6～8 mL/kg，頻率每分鐘14～18次，吸呼比1∶2，吸入氧濃度100%，呼氣末正壓為4 cm H2O。單雙肺通氣時氧流量均為1.0～2.0 L/min，維持PETCO23～45 mm Hg)，誘導后行橈動脈穿刺置管術，用于檢測有創動脈壓和采集血樣。麻醉維持：靜脈泵注4～12 mg·kg-1·h-1異丙酚,0.15 μg·kg-1·min-1瑞芬太尼,間斷給予0.15 mg/kg羅庫溴銨。S組和DS組于誘導插管后吸入七氟醚至術畢(呼氣末濃度0.5%～2%)；D組與DS組于麻醉誘導前經靜脈泵注1.0 μg/kg負荷劑量的右美托咪定(10 min內輸注完畢)，而后以0.4 μg·kg-1·h-1速率輸注至術畢；C組靜脈泵注等量的生理鹽水。術中維持血壓和心率平穩，使其波動幅度不超過術前水平的20%(必要時給予血管活性藥物)，維持BIS值在40～60之間。術畢送至麻醉復蘇室。分別于雙肺通氣15 min (T1)、單肺通氣1 h(T2)及恢復雙肺通氣15 min(T3)記錄氣道平臺壓，計算肺動態順應性；并采集動脈血樣1 mL行血氣分析，計算氧合指數；采集外周靜脈血樣，用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法測定血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)水平；記錄術中及術后肺功能異常的發生情況。

2 結 果

2.14組患者一般情況和術中情況 4組患者一般情況和術中情況比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.24組患者不同時間點氣道平臺壓、肺動態順應性和氧合指數的比較 與T1時比較，T2、T3時4組患者氣道平臺壓明顯升高，肺動態順應性和氧合指數明顯降低(P<0.05)；與C組比較，D組、S組和DS組在T2和T3時氣道平臺壓明顯降低，肺動態順應性和氧合指數明顯升高(P<0.05)；與D組比較，DS組在T2和T3時氣道平臺壓明顯降低，肺動態順應性和氧合指數明顯升高(P<0.05)；與S組比較，DS組在T2和T3時氣道平臺壓明顯降低，肺動態順應性和氧合指數明顯升高(P<0.05)，見表2。

表1 4組患者一般情況和術中情況的比較(n=20)

表2 4組患者不同時間點氣道平臺壓、肺動態順應性和氧合指數的比較

a：P<0.05，與T1比較；b：P<0.05，與C組比較；c：P<0.05，與D組比較；d：P<0.05，與S組比較

2.34組患者不同時間點血清IL-6、TNF-α水平比較 與T1時比較，T2、T3時4組患者血清IL-6水平及TNF-α水平明顯升高(P<0.05)；與C組比較，D組、S組和DS組在T2和T3時血清IL-6水平及TNF-α水平明顯降低(P<0.05)；與D組比較，DS組在T2和T3時血清IL-6水平及TNF-α水平明顯降低(P<0.05)；與S組比較，DS組在T2和T3時血清IL-6水平及TNF-α水平明顯降低(P<0.05)，見表3。

2.44組患者術后情況及住院時間比較 與C組比較，D組、S組和DS組術后肺部感染發生率、低氧血癥發生率及術后住院時間明顯降低(P<0.05)；與D組比較，DS組術后肺部感染發生率、低氧血癥發生率及術后住院時間明顯降低(P<0.05)；與S組比較，DS組術后肺部感染發生率、低氧血癥發生率及術后住院時間明顯降低(P<0.05)，見表4。

表3 4組患者不同時間點血清IL-6、TNF-α水平比較

a：P<0.05，與T1比較；b：P<0.05，與C組比較；c：P<0.05，與D組比較；d：P<0.05，與S組比較

表4 4組患者術后情況及住院時間比較(n=20)

b：P<0.05,與C組比較；c：P<0.05,與D組比較；d：P<0.05,與S組比較

3 討 論

由于肺癌好發于男性吸煙者，本研究納入標準包括戒煙時長和第1秒用力呼氣量與用力肺活量比大于70%，排除慢性阻塞性肺疾病對研究結果的干擾。考慮到老年因素是影響肺功能的重要因素，故本研究納入65歲以下非老年患者，排除老年因素對試驗結果的影響。以往有多項研究顯示，單肺通氣呼氣末正壓為4 cm H2O時可改善患者肺通氣效果且對肺損傷影響最小，故本研究單肺通氣時將呼氣末正壓設為4 cm H2O[4-5]。

氣道平臺壓和肺動態順應性是反映患者機械通氣下呼吸道狀態常用的指標。健康成人的氣道平臺壓為5～13 cm H2O，本研究4組患者插入雙腔支氣管導管雙肺通氣后實測值均超過13 cm H2O，與雙腔支氣管導管的內徑較小有關。肺動態順應性可以很好地反映肺組織實時的彈性狀況，單肺通氣時，肺表面活性物質丟失或失活、肺不張、肺水腫等原因可影響肺的動態順應性[6]。單肺通氣時氧合指數能及時、準確地反映肺氧合功能。本研究結果表明，與手術開始時雙肺通氣相比，單肺通氣1 h和恢復雙肺通氣后，患者氣道平臺壓明顯升高，肺動態順應性和氧合指數明顯下降，單獨應用右美托咪定能緩解上述呼吸學指標的改變，這與吳劉萍等[7]的研究結果相同；而單獨吸入七氟烷也能緩解此改變，與FENG等[8]的研究結果相同。本研究結果首次表明給予右美托咪定同時吸入七氟烷對緩解以上呼吸學指標改變具有相加性或者協同性。

本研究結果顯示，當單肺通氣結束恢復雙肺通氣后，4組患者氣道平臺壓、肺動態順應性和氧合指數均未能回到T1時間點的水平。與此同時，與T1時相比，T2和T3時4組患者血清中IL-6和TNF-α水平均明顯升高，此結果揭示氣道平臺壓、肺動態順應性和氧合指數等呼吸學指標的改變與血清中IL-6和TNF-α水平有不可分割的關系。研究表明，TNF-α可以激活IL-1、IL-6和白三烯等多種因子，進而在急性肺損傷發病過程中起重要作用[9]。體內單核細胞分泌的IL-6炎性因子一般在機體發生應激后1 h左右開始上升，體內中性粒細胞被高水平的IL-6介導激活，破壞肺泡上皮細胞、肺毛細血管內皮細胞導致肺間質水腫，最終使肺功能受損[10]。

右美托咪定是選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，可通過激動分布在腦內藍斑核的α2受體亞型，發揮中樞性交感活性抑制作用。中樞性交感活性受到抑制后，機體交感-腎上腺髓質應激反應系統的激活便受到抑制，從而減輕了機體的應激反應，一定程度上保護肺功能。此外，右美托咪定也可能通過直接抑制炎性反應或抑制自主神經活性、維持免疫系統穩定起到肺保護作用。七氟烷可通過多種機制起到肺保護作用，包括上調單肺通氣患者術側肺組織自噬相關蛋白LC3Ⅱ的表達水平[11]、抑制人體外周血液分子細胞釋放IL-8和TNF-α減輕肺臟炎性反應進而降低肺泡毛細血管膜通透性[12]、上調AQP1和AQP4的表達[13]等。本研究結果顯示，右美托咪定聯合七氟烷吸入較單獨使用的肺保護效果更佳，可能與右美托咪定和七氟烷不同作用機制的互補有關。

本研究還存在一定的局限性。首先，本研究屬于臨床試驗，樣本量較少，且為單中心試驗，結果的普遍性還需要大樣本的多中心試驗進一步論證；其次，右美托咪定代謝時間較長，但本研究只研究了患者術中的呼吸學指標及炎性因子，未進行術后的評估，術后乃至更長時間的試驗效果有待驗證；最后，本研究結果僅證實了右美托咪定聯合七氟烷吸入較單獨使用的肺保護效果更佳，但其具體的機制有待進一步研究。

綜上所述，右美托咪定和七氟烷單獨使用在胸腔鏡下肺葉切除術中單肺通氣時具有肺保護作用，當二者聯合使用時，效果會更加顯著，其大樣本試驗及具體機制還有待未來進一步研究。