糖皮質(zhì)激素不同給藥方式對(duì)哮喘急性發(fā)作患者氣道炎癥的影響

趙雅婷,張煥萍

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,太原 030001;*通訊作者,E-mail:zhp326@163.com)

中-重度支氣管哮喘急性發(fā)作時(shí)呼吸道癥狀急劇加重、甚至可在數(shù)分鐘內(nèi)危及患者生命。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)是最有效的控制氣道炎癥的藥物。霧化吸入與通過口服、靜脈給藥的全身激素應(yīng)用是哮喘急性發(fā)作常見的給藥方式。嗜酸性粒細(xì)胞在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中起著重要作用,其計(jì)數(shù)可作為哮喘氣道炎癥的評(píng)價(jià)指標(biāo)[1,2]。因哮喘較高的發(fā)病率、病理生理機(jī)制的異質(zhì)性以及由此產(chǎn)生的不同臨床表型,痰嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils,Eos)計(jì)數(shù)作為精準(zhǔn)醫(yī)療的手段在臨床中被廣泛應(yīng)用[3]。哮喘急性發(fā)作的治療和管理是臨床關(guān)注的重要內(nèi)容,有研究提出[4]:急性發(fā)作72 h內(nèi)的治療效果會(huì)關(guān)系到后續(xù)癥狀的改善和肺功能的恢復(fù)。因此,為哮喘發(fā)作的患者早期尋求更有效的治療方法顯得尤其重要。

本研究的目的在于通過對(duì)哮喘急性發(fā)作期的患者采取不同的治療方式,并檢測(cè)患者痰液中Eos的變化,明確肺功能、臨床癥狀及氣道炎癥的改善情況,以尋求更科學(xué)的手段來管理哮喘的急性發(fā)作,為臨床中-重度哮喘急性發(fā)作的治療選擇提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017-01～2018-05期間,我院呼吸內(nèi)科門、急診中-重度哮喘急性發(fā)作患者76例,其中男性25例,女性51例,年齡16-85歲,平均年齡(47.72 ±18.60)歲。均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)哮喘學(xué)組制訂的中、重度哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];簡(jiǎn)單隨機(jī)分組方法分為兩組:觀察組36例,對(duì)照組40例,兩組患者的性別、年齡、病情等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡為16-85歲,入院后經(jīng)相關(guān)檢查確診為中-重度支氣管哮喘急性發(fā)作,符合2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制訂的中重度哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn);②本研究符合醫(yī)院倫理委員會(huì)的要求;③研究在實(shí)施前已向患者及患者家屬解釋說明,納入研究患者均為自愿加入且簽署治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)布地奈德混懸液過敏者;②患者FEV1%<30%,處于危重期患者;③慢性阻塞性肺疾病、左心衰引起的喘息樣呼吸困難、胸腔外上氣道疾病、變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病等與本病癥狀類似患者;④排除合并有嚴(yán)重的肺部感染,腦、心、肝、腎等重要器官功能障礙患者;⑤排除哺乳期、妊娠期女性患者,有精神疾病史、智能障礙等無法順利溝通完成本研究者。

1.3 方法

兩組患者均給予基礎(chǔ)治療:交給患者每人一支短效支氣管舒張劑:沙丁胺醇?xì)忪F劑,根據(jù)病情輕重每次使用2-4噴至癥狀緩解,必要時(shí)給予氧療,兩組均給予硫酸特布他林霧化溶液霧化吸入,2.5 mg/次,2次/d。觀察組36例給予布地奈德混懸液(阿斯利康,批號(hào):H20140475)霧化吸入(霧化器:歐姆龍有限公司,壓縮式霧化器,注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)編號(hào):YZB/遼1013-2012),2 mg/次,2次/d;對(duì)照組40例給予甲基強(qiáng)的松龍靜脈滴注,40 mg/次,1次/d。

1.4 觀察指標(biāo)

治療及觀察時(shí)間為7 d,治療前后記錄患者臨床癥狀評(píng)分,評(píng)分表參考哮喘控制問卷(asthma control test,ACT)。治療前與治療7 d后各行一次肺功檢查,包括第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second,FEV1)、第1秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)、呼氣峰流速值(peak expiratory flow,PEF)、呼氣峰流速值占預(yù)計(jì)值的百分比(PEF%pred)等指標(biāo)。在7 d的治療過程中,每天收集一次合格的痰液標(biāo)本,計(jì)數(shù)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比(Eos%)。經(jīng)過培訓(xùn)后交給患者每人一支峰流速儀,由患者自行完成PEF的測(cè)定,記錄治療期間每天晨間及夜間PEF,并計(jì)算每天的PEF日間變異率及PEF平均變異率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效比較

兩組間患者治療前哮喘控制問卷評(píng)分(ACT評(píng)分)、FEV1%pred、PEF、痰液中Eos%比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療前后ACT評(píng)分、FEV1%pred、PEF、痰液中Eos%比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組間患者比較治療后ACT評(píng)分、FEV1%pred,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

2.2 痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比(Eos%)

兩組患者在治療前后痰Eos%均有明顯改變,但觀察組較對(duì)照組痰Eos%下降更加迅速。治療48 h后觀察組痰液中Eos%計(jì)數(shù)與治療前相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。治療96 h后對(duì)照組Eos%與治療前相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001,見表2)。取得觀察組某患者未給予治療時(shí)的痰液,經(jīng)HE染色在400倍顯微鏡下觀察到痰嗜酸性粒細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)73%(見圖1A)。取得觀察組同一患者在給予霧化吸入布地奈德混懸液治療后的痰液,經(jīng)HE染色在400倍顯微鏡下觀察到痰嗜酸性粒細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)13%,較治療前顯著下降(見圖1B)。

表1 兩組患者治療前后ACT評(píng)分、肺功能、痰Eos%比較Table 1 Comparison of asthma control questionnaire score, lung function and Eos% before and after treatment in both

與治療前比較,*P<0.05

表2 兩組治療前后痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) (%)Table 2 Sputum Eos cell counts before and after treatment in both groups (%)

與治療前比較,*P<0.05

2.3 PEF日間變異率

觀察組患者痰Eos%與PEF日間變異率呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.581,P<0.05,見圖2A),提示觀察組痰Eos%與PEF日間變異率為顯著線性相關(guān)關(guān)系;對(duì)照組患者Eos%與PEF日間變異率呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.350,P<0.05,見圖2B),提示對(duì)照組患者Eos%與PEF日間變異率為低度線性相關(guān)關(guān)系。

圖1 觀察組治療前后痰EOS% (HE染色,×400)Figure 1 Sputum EOS% before and after treatment in observation group (HE,×400)

圖2 觀察組和對(duì)照組痰Eos%與PEF日間變異率相關(guān)分析散點(diǎn)圖Figure 2 Scatter plot of correlation between sputum EOS% and PEF variation rate in observation group and control group

3 討論

Eos來源于骨髓造血干細(xì)胞,其功能除了清除機(jī)體感染的寄生蟲外,可釋放毒性顆粒蛋白、產(chǎn)生氧自由基、合成多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì),引起組織損傷和發(fā)生炎癥反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素可以通過誘導(dǎo)Eos凋亡而減少血液中Eos數(shù)量[6]。王法霞等[7]認(rèn)為根據(jù)痰Eos情況調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量,能使更多的患者哮喘病情得到更好的控制。痰Eos計(jì)數(shù)作為評(píng)價(jià)哮喘氣道炎性指標(biāo)之一,也是評(píng)估糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的敏感指標(biāo)[2]。隨著對(duì)Eos和嗜酸性炎癥生物學(xué)治療方法的深入研究,Eos常用于評(píng)價(jià)不穩(wěn)定性哮喘,尤其用于病情危重的哮喘患者炎癥表型的診斷[8]。

糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制通常分為基因途徑與非基因途徑,基因途徑即糖皮質(zhì)激素通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞,結(jié)合胞質(zhì)內(nèi)激素受體(漿受體),并轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核,影響參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而緩慢地發(fā)揮抗炎作用。非基因途徑是糖皮質(zhì)激素發(fā)揮作用的另一重要機(jī)制,糖皮質(zhì)激素可以與細(xì)胞膜激素受體結(jié)合,或直接嵌入細(xì)胞膜中,即細(xì)胞膜激素受體(膜受體),15 min內(nèi)即可出現(xiàn)抗炎效應(yīng)[9]。這是糖皮質(zhì)激素經(jīng)霧化吸入產(chǎn)生快速效應(yīng)的原因之一。有研究顯示,與添加全身糖皮質(zhì)激素相比添加吸入糖皮質(zhì)激素者臨床有效率高,哮喘消失時(shí)間及哮鳴音消失時(shí)間快,且不良反應(yīng)少[10],住院率更低,尤其對(duì)哮喘重度急性發(fā)作患者[11],均與本研究結(jié)果一致。皮質(zhì)類固醇是最有效的哮喘治療方法,但反應(yīng)具有異質(zhì)性,長(zhǎng)期全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致眾多副作用。因此,進(jìn)一步了解糖皮質(zhì)激素相關(guān)影響因素可以提高哮喘管理的精確性,以尋求更精準(zhǔn)的管理方法和治療手段[12]。

糖皮質(zhì)激素的霧化吸入與靜脈給藥兩種方式均能有效改善哮喘急性發(fā)作患者的臨床癥狀與肺功能,且療效相當(dāng),霧化吸入糖皮質(zhì)激素在呼吸系統(tǒng)疾病得到廣泛的應(yīng)用基于兩個(gè)因素:霧化的驅(qū)動(dòng)使得治療性氣溶膠具有內(nèi)在的吸引力,藥物可直接輸送到支氣管樹、肺泡上皮;肺部巨大的吸收和擴(kuò)散能力確保吸入的藥物迅速進(jìn)入全身循環(huán)[13]。本研究中所用的霧化吸入布地奈德混懸液劑量(2 mg/d)與既往臨床中甲基強(qiáng)的松龍靜脈滴注(40 mg/d)相比,臨床效果有顯著改善,表現(xiàn)在癥狀控制的時(shí)間和改善的程度。因此,經(jīng)霧化吸入方式可以減少全身激素的負(fù)荷量。

支氣管哮喘的中、重度急性發(fā)作提倡激素的盡早使用,霧化吸入糖皮質(zhì)激素因其臨床療效好、安全系數(shù)高、不良反應(yīng)少被廣泛應(yīng)用于臨床氣流受限疾病,全身應(yīng)用激素是傳統(tǒng)的哮喘急性發(fā)作治療方式,本文通過對(duì)76例哮喘、重度急性發(fā)作患者采取不同治療措施發(fā)現(xiàn),兩組患者治療后ACT評(píng)分、FEV1%pred、PEF、痰液中Eos%均較治療前明顯改善(P<0.05),比較兩組患者治療后的各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo),差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示兩種給藥途徑給藥方式均能達(dá)到良好療效。

本研究還發(fā)現(xiàn)兩組患者痰Eos%與PEF日間變異率均呈正相關(guān)關(guān)系,提示霧化吸入糖皮質(zhì)激素能高效的控制哮喘急性發(fā)作癥狀,降低急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)一步說明了霧化吸入方式的給藥優(yōu)勢(shì)。有研究表明[11]PEF日間變異率提示哮喘加重的嚴(yán)重程度、預(yù)測(cè)急性重癥哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。通過觀察組痰Eos%與PEF日間變異率更快速地降低,預(yù)測(cè)哮喘急性發(fā)作患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)、氣道炎癥控制程度更為迅速。

綜上所述,本研究通過觀察霧化吸入和靜脈滴注糖皮質(zhì)激素兩種給藥方式下痰中Eos的比例,監(jiān)測(cè)治療前后的肺功能,并對(duì)Eos%和肺功能的變化做了相關(guān)性分析,得出霧化吸入糖皮質(zhì)激素較靜脈滴注給藥方式使哮喘急性發(fā)作患者更早控制患者氣道炎癥,降低哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度,且療效相當(dāng),同時(shí)減少了全身激素的負(fù)荷量。我們認(rèn)為臨床上面對(duì)中-重度哮喘急性發(fā)作時(shí),首先可以選擇中高劑量的霧化泵給藥方式代替以往常用的靜脈糖皮質(zhì)激素給藥方式。本研究提示哮喘急性發(fā)作時(shí)霧化吸入可以代替靜脈用激素,高效安全的霧化吸入糖皮質(zhì)激素可以用在哮喘急性發(fā)作的治療中,為哮喘急性發(fā)作的治療新方案的制定提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。從支氣管哮喘霧化吸入糖皮質(zhì)激素相關(guān)的檢測(cè)指標(biāo)來看:Eos是關(guān)鍵的炎性指標(biāo),但是比較霧化和靜脈用糖皮質(zhì)激素兩種不同給藥方式情況下痰Eos的變化,本研究尚屬于首次。此外,本研究樣本量比較小,上述結(jié)論尚需進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。