酪氨酸激酶抑制劑治療慢性粒細胞白血病的臨床療效分析

劉曉蕾

保定市第一中心醫院血液內科，河北保定 071000

慢性粒細胞白血病在成人白血病中的發生率為10%～15%，其中常見于中年患者，可引起消瘦、盜汗、貧血、出血、反復感染等癥狀，主要可以分為慢性期、加速器與急變期，且多數患者在確診時處于慢性期[1-2]。隨著現代對基因的研究深入，研發出了酪氨酸激酶抑制劑，并在該病臨床治療表現出了較好的應用效果[3]。因此，文章選取2015年1月—2018年12月486例醫院收治慢性粒細胞白血病患者，主要針對不同酪氨酸激酶抑制劑在慢性粒細胞白血病臨床治療中的應用價值展開探討，報道如下。

1 .資料與方法

1.1 一般資料

有300例患者服用伊馬替尼治療，男性患者196例，女性患者 104 例；年齡為 22～76 歲，平均為（45.6±8.6）歲。有86例服用尼羅替尼治療，男性患者46例，女性患者40例；年齡為 21～74 歲，平均為（44.2±7.6）歲。 有 100 例服用達沙替尼治療，男性患者42例，女性患者58例；年齡為20～72 歲，平均為（43.8±7.1）歲。 所有患者均行血液學、骨髓細胞形態學、細胞遺傳學、白血病細胞組織化學染色以及白血病相關融合基因檢查確診為慢性粒細胞白血病，且所有患者都處于慢性期；所有患者和家屬均對該次研究治療知情并簽署同意書。排除標準：脫離隨訪觀察且非慢性期的患者。

1.2 方法

所有患者均使用氨酸激酶抑制劑治療，對于剛確診的患者給予400 mg/d伊馬替尼 （進口藥品，注冊證號：H20100263）服用，對于出現伊馬替尼耐藥或不耐受的患者建議更換為達沙替尼或尼羅替尼等藥物，給予服用800 mg/d尼羅替尼（批準文號：H20140334），或100 mg/d達沙替尼（注冊證號：H20110431）。

1.3 觀察指標

統計患者藥物使用以及治療效果。伊馬替尼耐藥判斷標準[4]：治療3個月仍未獲得完全血液學緩解，治療6個月未達到遺傳學緩解，或治療12個月仍未達到完全分子學緩解；或是出現血液循或遺傳學喪失的情況。伊馬替尼不耐受判斷標準[5]：藥物治療期間出現嚴重不良反應或連續1個月出現不良反應。完全血液學緩解判斷標準[6]：外周血細胞計數正常，血液中無成熟細胞。完全遺傳學緩解判斷標準[7]：無Ph+分裂中期細胞。完全分子學緩解[8]：采用現有技術無法觀察到BCR-ABL拷貝數。

1.4 統計方法

采用SPSS 16.0統計學軟件進行統計學分析，計量資料用(±s)表示，組間差異、組內差異采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗 ，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的臨床治療效果

在300例服用伊馬替尼治療的患者中，隨訪至該次研究結束時，分別服用伊馬替尼、尼洛替尼、伊馬替尼患者的完全血液學緩解率、完全遺傳學緩解率以及完全分子學緩解率具體見表1。

表1 使用不同藥物患者的臨床療效（%）

2.2 患者的不良反應

在服用伊馬替尼的患者中，主要出現的不良反應為粒細胞減少、血小板減少以及外周皮膚水腫、肌肉酸痛等癥狀，少見肝腎功能異常的癥狀；在服用尼羅替尼的患者中，主要出現的不良反應包括粒細胞減少、血小板減少以及脂肪酶升高、總膽紅素升高等癥狀，無胸腔積液等不良反應發生；在服用伊馬替尼的患者中，主要出現的不良反應為粒細胞減少、血小板減少等不良反應。

3 討論

由于慢性粒細胞白血病具有典型的癥狀與病理特點，主要致病基因為BCR-ABL，其可導致二聚體活性異常，促使底物領算話，并激活多信號通道，從而導致細胞異常增殖[9]；同時可導致生長因子依耐性下降，細胞凋亡速度減緩并誘導期惡性轉變，從而誘發了該病[10]。該病的出現對患者的健康安全造成了較大的威脅，因此需要盡早進行治療。過去主要是采用造血干細胞移植的措施，但是由于費用、移植源以及治療并發癥等因素的限制，使得該方法的推廣使用受到限制[11]。隨著臨床對該病研究的深入，發現酪氨酸激酶抑制劑能夠有效阻礙BCR-ABL作用于ATP的途徑，從而阻礙惡性細胞的產生。

伊馬替尼是第一代酪氨酸激酶抑制劑，在臨床具有廣泛的應用。但是隨著伊馬替尼耐藥的出現，臨床研發了第二代酪氨酸激酶抑制劑，主要包括尼羅替尼與達沙替尼等藥物。伊馬替尼是美國食藥管理局認為治療慢性粒細胞白血病的一線治療藥物，每日推薦服用計量為400 mg，對于急性期和急變期的患者的服用劑量則為600 mg和800 mg。有研究[12]指出，伊馬替尼在慢性粒細胞白血病臨床治療中12個月的完全遺傳學緩解率可達到65%～80%，18個月的完全遺傳學緩解率可升高至75%，5年存活率為80%。但是在伊馬替尼廣泛應用的同時，該藥物的耐藥性也受到了廣泛的關注，約有1/3的患者在治療期間出現耐藥的情況，且隨著病程的加重，患者的耐藥性也不斷增強。耐藥可以分為兩種情況：一種是原發性耐藥，其中可以細分為血液學耐藥和遺傳學耐藥；另一種為繼發性耐藥，在對繼發性耐藥出現的研究中發現，BCR-ABL點突變是最常見的原因，其中可以細分為4個因素：①ATP結合點突變；②激活環位點突變；③催化區位點突變；④直接阻礙伊馬替尼結合。此外，還可以能有P-蛋白表達細胞增多、蛋白激酶-2增多、藥物運載體減少以及藥物連接離子鍵的改變有密切的相關性。雖然部分患者可以通過增加伊馬替尼的使用量達到較好的療效。但是為了確保多數耐藥患者的療效，因此臨床研發了第二代酪氨酸激酶抑制劑，常見的有尼羅替尼、達沙替尼等。該次研究觀察中，在300例服用伊馬替尼治療的患者中，隨訪至該次研究結束時，服用伊馬替尼患者的完全血液學緩解率、完全遺傳學緩解率以及完全分子學緩解率為98.0%、80.0%、41.3%；86例使用尼羅替尼治療的患者均為使用伊馬替尼治療失敗的患者，隨訪結束時該組患者完全血液學緩解率、完全遺傳學緩解率以及完全分子學緩解率為75.6%、52.3%和51.2%；在100例服用達沙替尼的患者中，有14例不耐受伊馬替尼，28例對伊馬替尼耐藥，隨訪結束時本組患者完全血液學緩解率、完全遺傳學緩解率以及完全分子學緩解率為86.0%、62.0%和73.0%，這說明了第二代酪氨酸激酶抑制劑在伊馬替尼耐藥患者的臨床治療中也有較好的應用效果。達沙替尼由于抑制BCR-ABL底物水平需要的血壓濃度低于伊馬替尼，因此受分子結構的影響小，能夠減少耐藥基因的表達，同時能夠提高其在外周血自然殺傷細胞的作用，達到協同治療的效果，同時能夠有效克服多位點突變的情況。尼羅替尼與BCR-ABL的結合活性遠超于伊馬替尼，并且具有協同抗腫瘤的效果，能夠抑制細胞磷酸化，同時能夠抑制排除藥物受體的表達，從而提高藥物持續作用的時間，在基因突變患者的臨床治療中也有較好的應用效果。

綜上所述，伊馬替尼在多數慢性粒細胞白血病患者中具有較好的應用效果，而尼羅替尼與達沙替尼作為二線治療藥物，在伊馬替尼治療失敗患者中具有較好的應用效果。