周劑量紫杉醇聯合順鉑同步放療治療老年食管癌的臨床療效

朱學強 黃 慧 肖 敏 張 方

研究表明[1]，食管癌單純放療難以取得滿意效果，復發率可達80%，5年生存率僅10%。食管癌對化療相對較敏感，研究發現[2]，紫杉類藥物具有較高的細胞毒活性，可將細胞周期阻滯在放療敏感的G2/M期，使放療敏感性獲得提高，聯合傳統鉑類藥物可進一步提高療效。本文以150例食管癌患者為例，觀察周劑量紫杉醇聯合順鉑同步放療治療老年食管癌的療效及耐受性，以期為該類患者的臨床治療提供參考，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院腫瘤科2013年6月至2016年7月收治的150例食管癌患者，按隨機數表法分為觀察組與對照組，各75例。納入標準：①病理學或細胞學證實的中晚期食管癌；②KPS評分≥70分；③年齡65歲以上；④AJCC標準分期在T2～4N0～1M0；⑤無食管瘺、未見遠處器官轉移；⑥轉移的淋巴結處于照射野內；⑦ECGO評分0～2分；⑧天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)與丙氨酸氨基轉移酶(ALT)均在正常上限的2倍以內，腎功能與心電圖正常；⑨研究經醫院倫理委員會同意，患者均簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重心、腦、肺部疾病者；②伴肝硬化、活動性消化道出血、感染性疾病、控制不良的糖尿病者；③合并其他部位惡性腫瘤者；④對化療藥物過敏者。兩組基線資料的差異無統計學意義(P>0.05)，具有均衡性。見表1。

表1 兩組基線資料的比較

1.2 方法

兩組治療前均行食管胃鏡及活檢病理、食管鋇劑造影、頸部及胸腹部彩超與增強CT掃描檢查。均行化療聯合同步調強放療。

1.2.1 調強放療 CT模擬機下定位，結合內鏡、增強CT掃描、鋇劑造影勾畫靶區。臨床靶區為原發腫瘤上下外放3 cm，軸向外放0.6 cm，手動修飾解剖屏障。計劃靶區為臨床靶區三維外放0.5 cm，胸上段腫瘤的預防性區域淋巴結為鎖骨上及中上縱隔淋巴結，胸中段腫瘤的預防性區域淋巴結全縱隔淋巴結，胸下段的預防性區域淋巴結為全縱隔、胃周及腹腔淋巴結。應用美國瓦里安直線加速器，Eclipse治療計劃系統。放療處方劑量60 Gy/30次，5次/周。當白細胞≤ 2×109/L、血小板≤ 60×109/L時暫停放療至恢復，后恢復放療。

1.2.2 化療方案 觀察組采取周劑量紫杉醇聯合順鉑：放療從每周一開始，每周五進行化療：紫杉醇聯合順鉑方案：紫杉醇(江蘇奧賽康藥業股份有限公司生產，規格：30 mg)45 mg/m2，靜滴；順鉑(江蘇豪森藥業股份有限公司生產，規格：6 ml：20 mg)25 mg/m2，靜滴，共6周。對照組采取周期性化療，方案為紫杉醇聯合順鉑：紫杉醇135 mg/m2，第l d，順鉑25 mg/m2，第1～3 d，21 d為1個周期，共2個周期。兩組每次化療前給予充分預處理、水化及止吐治療。口服升血藥進行預防性治療，每周1次復查血常規，白細胞≤2×109/L時應用粒細胞集落刺激因子，血小板≤60×109/L時應用白介素-11處理。

1.3 觀察指標

1.3.1 腫瘤療效 于完成治療后行CT及鋇劑造影，參照1.1版實體瘤療效評價標準進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。比較兩組有效率(RR)及疾病控制率(DCR)。RR=(CR+PR)/n×100%；DCR=(CR+PR+SD)/n×100%。

1.3.2 不良反應 參照常見不良反應事件評價標準4.0對兩組治療期間的不良反應分級，分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級。比較兩組Ⅲ、Ⅳ級不良反應發生率及總發生率。

1.3.3 隨訪結果 以電話方式對兩組患者進行隨訪，截至2017年10月。獲CR者隨訪第1年間隔3個月復查一次，之后6個月復查1次；未達CR者每月復查1次。記錄兩組隨訪期間復發、轉移事件及晚期不良反應發生情況。比較兩組無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、1年生存率與2年生存率。PFS判定標準：入組至首次證實疾病進展或死亡的時間；OS判定標準：入組至任何原因所致死亡的時間。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 腫瘤療效

觀察組治療期間2例患者因出現反應而致放療延期3 d左右，3例患者化療減量；對照組3例患者因出現反應而致放療延期2 d左右，2例患者化療減量。兩組均未見終止治療的情況，150例患者均可評價療效。觀察組RR與DCR均顯著高于對照組，見表2。

表2 兩組腫瘤療效的比較(例，%)

2.2 不良反應

觀察組白細胞減少、血小板減少、胃腸道反應、脫發的Ⅲ、Ⅳ級發生率顯著低于對照組(P<0.05)。觀察組血小板減少、脫發的總發生率顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應比較(例，%)

2.3 隨訪結果

截至2017年10月，觀察組共73例患者完成隨訪，對照組72例。死亡患者的首次復發部位集中在淋巴結、原發腫瘤、肺及肝臟等部位。觀察組PFS為(14.85±4.21)個月，顯著高于對照組(12.96±3.79)個月(t=2.840，0.005)；OS為(26.44±6.88)個月，顯著高于對照組(23.57±5.30)個月(t=2.811，0.006)；觀察組1年、2年及總生存率分別為75.34%、63.01%、50.68%，顯著高于對照組59.72%、45.83%、333.33%(χ2=4.037，P=0.044；χ2=4.314，P=0.038；χ2=4.478，P=0.034)，見圖1。

圖1 兩組患者的生存曲線圖

3 討論

無法手術切除的局部晚期食管癌患者的單純放療5年生存率不高，同步放化療已成為該類患者非手術治療的金標準。順鉑聯合氟尿嘧啶為食管癌同步放化療的經典方案，但腎毒性及胃腸道反應發生率相對較高，臨床應用受到受限。隨著紫杉類聯合鉑類的應用，顯示出該方案的良好療效及耐受性。

食管癌早期就易出現淋巴結轉移，且有雙向性及跳躍性[3]，預防性照射可控制亞臨床病灶，提高局部控制率，改善患者遠期生存。紫杉醇是1種紫杉烷環有機化合物，可通過促進微管蛋白組裝成微管，使細胞微管出現功能障礙，將細胞阻遏在G2、M期，抑制腫瘤細胞有絲分裂并誘導其凋亡，從而實現抗癌作用[4]。也有研究指出[5]，紫杉醇還可抗腫瘤血管形成，抑制腫瘤進展。臨床最早應用單藥紫杉醇治療晚期食管癌，之后逐漸采取聯合方案，其中以紫杉醇聯合順鉑最常見[6]。但有研究發現[7]，紫杉醇聯合順鉑的毒副作用相對較重，部分患者需減量化療。本研究兩組均采取周劑量紫杉醇聯合順鉑同步放療，均取得良好效果，其中觀察組采取周劑量紫杉類聯合順鉑，對照組采取周期性紫杉類聯合順鉑，對比結果顯示觀察組RR與DCR分別為84%和93.33%，顯著高于對照組69.33%和82.67%，提示在化療藥物相同的前提下，周劑量化療較之周期性化療的療效更佳。我們認為，紫杉醇周劑量方案可使該藥物與腫瘤的累積接觸時間得到延長，提高劑量強度，使紫杉醇的作用時間得以持續[8]，故對腫瘤的抑制與殺滅作用得到強化，取得更高的RR與DCR。

在不良反應方面，觀察組白細胞減少、血小板減少、胃腸道反應、脫發的Ⅲ、Ⅳ級發生率均顯著低于對照組，血小板減少、脫發的總發生率顯著低于對照組，表明周劑量紫杉醇聯合順鉑可大幅減輕不良反應。先用紫杉醇，再用順鉑，毒性較小，且紫杉醇總劑量并未減少，只是分為多次給藥，藥物劑量強度并未降低，但避免了一次性高劑量給藥，患者可耐受，這是觀察組Ⅲ、Ⅳ級不良反應發生率較對照組降低的主要原因[9]。兩組均隨訪至2017年10月，結果顯示，隨訪期間，觀察組PFS與OS、1年、2年及總生存率均顯著高于對照組，提示周劑量紫杉醇聯合順鉑可取得更佳的遠期生存。同步放化療的優點在于二者可發揮相互協同，對腫瘤細胞的不同周期發揮作用[10]。放療可增強化療藥物的細胞毒作用，抑制腫瘤細胞在化療后的反應增殖[11]。而化療可誘導細胞周期同步化，促使細胞氧合，提高放療的敏感性[12]。周劑量紫杉醇聯合順鉑可周期性殺滅亞臨床灶及轉移灶，延緩復發時間，使患者生存率得以提高。陳廣家[13]的研究顯示，周劑量紫杉醇聯合順鉑同步調強放療治療局部晚期食管癌的Ⅰ、Ⅱ級白細胞減少發生率僅為25%，遠低于本研究中觀察組的68%，推測可能與本研究入組的均為老年患者，耐受情況相對較差有關。值得注意的是，本研究中觀察組的Ⅲ、Ⅳ級不良反應發生率均相對較低，但化療方案的治療強度較三藥聯合方案略顯不足。考慮到局部晚期食管癌患者復發后幾乎沒有可能再行挽救性手，故對局部晚期食管癌患者，可嘗試更高強度的三藥聯合方案。預防遠處轉移是提高惡性腫瘤患者遠期生存的關鍵問題，而同步放化療后的治療周期對遠處轉移的預防效果起到重要影響，后續還需通過研究進一步探討周劑量紫杉醇聯合順鉑治療局部中晚期食管癌的最佳治療周期。

綜上所述，周劑量紫杉醇聯合順鉑同步放療可有效強化腫瘤療效，減輕不良反應，同時取得更佳的遠期預后，值得推廣。