阿帕替尼聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性

李發(fā)祥

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)早期往往缺乏特異性，隱匿進(jìn)展，難以診斷，發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已是中晚期[1]。晚期NSCLC患者無法進(jìn)行手術(shù)治療，主要治療方法為放、化療，控制病情進(jìn)展，但效果并不樂觀。阿帕替尼是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2(VEGFR-2)抑制劑，其可通過競爭性與VRGFR-2的ATP結(jié)合，抑制VEGFR的磷酸化狀態(tài)，使其無法被激活，進(jìn)而阻斷下游通路，抑制腫瘤血管生成，達(dá)到抗腫瘤目的[2]。GP方案是治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，在臨床廣泛應(yīng)用，但其客觀緩解率不高，30%左右[3]。因此，針對NSCLC的聯(lián)合化療非常有必要。為了探討阿帕替尼聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及對腫瘤標(biāo)志物的影響，本文選取70例晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月至2016年3月我院收治的70例晚期非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)過病理學(xué)檢查確診；臨床分期為ⅢB期～Ⅳ期；卡氏評分(Kamofsky)>60分；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)≥4.0×109/L；血小板計(jì)數(shù)(PLT)≥80.0×109/L；所有患者均知情同意；本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝腎等臟器功能障礙；對研究藥物過敏；精神疾病；未遵醫(yī)囑服藥；無法耐受化療。根據(jù)隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)法，將所有患者分為觀察組和對照組，各35例。觀察組有男性19例，女性16例；年齡57～78歲，平均(65.2±5.3)歲；病理類型：腺癌13例，鱗癌10例，腺鱗癌9例，大細(xì)胞癌3例；臨床分期：ⅢB期12例，Ⅳ期23例。對照組有男性20例，女性15例；年齡56～79歲，平均(65.9±6.4)歲；病理類型：腺癌12例，鱗癌11例，腺鱗癌10例，大細(xì)胞癌2例；臨床分期：ⅢB期13例，Ⅳ期22例。2組患者在病癥、年齡、性別等基線資料上比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組給予GP方案化療，吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字 H2030104) 1 000 mg/m2，與250 ml生理鹽水混合進(jìn)行靜脈滴注，第1、8天，靜滴30～60 min；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字 H2030104)25～30 mg/m2，與500 ml生理鹽水混合進(jìn)行靜脈滴注，第1～3天，靜滴30～60 min。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用甲磺酸阿帕替尼(江蘇豪森藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字 H2030104)治療，850 mg/次，1次/天，連續(xù)服用。2組均以21 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程后進(jìn)行療效評價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)近期療效：治療結(jié)束后，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)。(2)腫瘤標(biāo)志物水平：癌胚抗原(CEA)采用磁微粒化學(xué)發(fā)光法檢測，試劑盒來自北京利德曼生化股份有限公司。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段(CYFRA21-1)采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測，試劑盒來自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。檢測設(shè)備為日本HITACHI7170S全自動(dòng)生化分析儀。(3)生存情況：隨訪時(shí)間13～24個(gè)月，注意記錄2組患者2年生存期及1年生存率；(4)毒副作用發(fā)生情況：在治療過程中，密切關(guān)注患者化療毒副作用發(fā)生情況，包括白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、心臟毒性、肝腎功能損害等。

1.4 療效評價(jià)

根據(jù)RECIST實(shí)體瘤評價(jià)療效[4]：完全緩解(CR)；病灶完全消失至少1個(gè)月，無新發(fā)病灶；部分緩解(PR)：腫瘤縮小50%以上，時(shí)間維持1個(gè)月以上；穩(wěn)定(SD)：腫瘤縮小50%以下或增大25%以下；進(jìn)展(PD)：病灶增大25%以上，或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0軟件對研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和處理，用t檢驗(yàn)方法對計(jì)量資料進(jìn)行檢驗(yàn)；用χ2檢驗(yàn)方法對計(jì)數(shù)資料進(jìn)行檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效的比較

觀察組的總緩解率和疾病控制率(57.1%，85.7%)顯著高于對照組(28.6%，54.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 2組患者近期療效的比較(例，%)

2.2 2組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前2組患者血清CEA、VEGF、CYFRA21-1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組患者治療后血清CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組血清CEA、VEGF、CYFRA21-1水平顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 2組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

注：#為2組治療前比較，P>0.05；△為本組治療前后比較，P<0.05；*為2組治療后比較，P<0.05。

2.3 2組患者生活質(zhì)量評分的比較

治療前2組患者SF-36評分、KPS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組患者治療后SF-36評分、KPS評分均高于治療前(P<0.05)，且觀察組SF-36評分、KPS評分顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者生存情況的比較

觀察組中位生存期為(11.24±2.75)月，顯著高于對照組的(9.32±2.59)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.943,P=0.011)。觀察組1年生存率為37.1%(13/35),略高于對照組的 34.3%(12/35)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=2.739，P=0.103)。

2.5 2組患者不良反應(yīng)的比較

觀察組的白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)及肝腎功能損害均顯著低于對照組(P<0.05)，而心臟毒性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)果見表4。

表3 2組患者生活質(zhì)量評分的比較分)

注：#為2組治療前比較，P>0.05；△為本組治療前后比較，P<0.05；*為2組治療后比較，P<0.05。

表4 2組患者不良反應(yīng)的比較(例，%)

3 討論

近年來，肺癌的靶向治療受到臨床工作者的廣泛關(guān)注。有研究表明[5]，VEGF/VEGFR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對血管內(nèi)皮生成有重要作用。VEGF與VEGFR-2結(jié)合可產(chǎn)生一系列調(diào)控機(jī)制，可提高血管通透性，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，與肺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。甲磺酸阿帕替尼是一種小分子抗血管生成靶向藥物，其主要作用機(jī)制是可與酪氨酸激酶(PTK)的ATP結(jié)合，使PTK無法激活，從而阻斷VEGFR-2，抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；還可通過抑制VEGF受體酶，使其失活，抑制VEGF生成，最終阻礙腫瘤血管生成，產(chǎn)生抗腫瘤作用[6]。石明偉等研究表明[7]，阿帕替尼對晚期NSCLC有一定療效，且產(chǎn)生的毒副作用患者可以耐受。

GP方案是吉西他濱和順鉑的聯(lián)合化療方案，是美國綜合腫瘤網(wǎng)絡(luò)中心(NCCN)指南推薦的晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)化療方案[8]。順鉑屬于細(xì)胞周期肺特異性藥物，作用機(jī)制是在DNA的嘌呤和嘧啶堿基處，與其形成鏈內(nèi)、鏈間交叉聯(lián)結(jié)，由此破壞DNA功能，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制，產(chǎn)生廣譜抗腫瘤作用；而吉西他濱則是一種二氟核苷類抗代謝藥物，在DNA合成和修復(fù)中，其可競爭性嵌入DNA雙鏈，抑制DNA合成和修復(fù)，可與順鉑聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同作用，加強(qiáng)抑制腫瘤細(xì)胞增殖的效果，因此產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤作用[9]。

本文研究結(jié)果表明，觀察組的總緩解率和臨床控制率顯著高于對照組,觀察組中位生存期顯著高于對照組(P<0.05),說明阿帕替尼與GP方案聯(lián)合可有效提高晚期NSCLC的療效。原因是GP方案中的藥物能抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制產(chǎn)生抗腫瘤作用，而阿帕替尼則是靶向性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和VEGF的釋放，通過影響腫瘤血管生成產(chǎn)生抗腫瘤作用，兩者具有不同的藥理作用機(jī)制，因此可產(chǎn)生協(xié)同作用，加強(qiáng)抗腫瘤藥效，從而提高療效。與對照組比較，觀察組中位生存期延長了2個(gè)月，但對1年生存率無影響。

CEA是一種可溶性酸性糖蛋白，帶有人類胚胎抗原決定簇，主要存在于癌組織和胚胎組織，是一種非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，在消化道腫瘤、乳腺癌、肺癌等腫瘤患者體內(nèi)，其水平異常升高[10]。CEA可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與機(jī)體正常細(xì)胞的結(jié)合，導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移。VEGF通過與靶細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)蛋白酶表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤不斷新生血管，加重腫瘤病情，并且還會(huì)提高轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[11]。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的2個(gè)單克隆抗體，是細(xì)胞骨架的標(biāo)志物，主要分布于肺、乳腺上皮，在正常人體內(nèi)，含量很低，當(dāng)發(fā)生癌變時(shí)，由上皮釋放入血，在肺鱗癌中的靈敏度最高[12]。CEA、VEGF、CYFRA21-1對于NSCLC具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，可以作為NSCLC的診斷、病情監(jiān)測及療效評估。本文研究結(jié)果中，觀察組血清CEA、VEGF、CYFRA21-1水平顯著低于對照組(P<0.05)。提示觀察組患者病情得到緩解，腫瘤的生長受到抑制，因此該三項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平顯著下降。

另外，觀察組SF-36評分、KPS評分顯著高于對照組(P<0.05)。觀察組的白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)及肝腎功能損害發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)。說明通過阿帕替尼的應(yīng)用，可減少化療藥物的用量，進(jìn)而降低毒副作用，有效提高患者的生存質(zhì)量，提示其聯(lián)合應(yīng)用安全可靠。

綜上，阿帕替尼聯(lián)合GP方案可顯著提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的近期療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，延長生存期，且并不會(huì)明顯增加毒副作用。